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在全球健康领域中，疟疾一直是一个难题。根据世界卫生组织的数据，2021年全球约有2.47亿例疟疾病例，其中61.9万人因病去世，95%的病例和96%的死亡集中在撒哈拉以南的非洲地区。疟疾不仅威胁到人类的健康，也严重阻碍经济发展，每年给该地区带来约120亿美元的经济损失。本文旨在深入探讨疟疾的现状、抗疟药物的研发进展，以及未来的挑战与希望。
1. 现有抗疟疗法及耐药问题
当前治疗疟疾的主要方法是以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）。其中，蒿甲醚-苯芴醇在非洲市场具有75%的占有率，而青蒿琥酯-阿莫地喹的市场份额为24%。这些药物在控制疟疾方面发挥了一定作用，但面临日益增加的耐药性挑战。此外，还有双氢青蒿素-哌喹和阿托伐醌-氯胍等药物组合，但使用频率较低。对于重症疟疾，首选静脉注射青蒿琥酯，金鸡纳霜为替代选择。间日疟则通过氯喹与伯氨喹或他非诺喹联合治疗。季节性疟疾高发地区对儿童进行预防治疗采用磺胺多辛-乙胺嘧啶和阿莫地喹。
耐药问题由来已久，历史上曾出现对奎宁、氯喹及SP的耐药性，引致死亡率上升。尽管ACTs有效，但耐药问题依旧存在。在东南亚，部分地区的DHA-PPQ因耐药失效。在非洲，AL在大部分地区仍有效，但卢旺达出现了青蒿素的部分耐药现象，而乌干达的恶性疟原虫临床分离株对某些药物的敏感性降低，这严重威胁了全球疟疾防控的成就。
2. 抗疟药物的研发进展
在抗疟药物研发中，传统策略包括从天然产物中分离活性成分和筛选化合物库。然而，天然产物的供应不稳定，加之成分的多变性，使研发人员面临不少挑战。随着科技发展，现代方法如表型筛选和基于靶点的药物开发已被广泛采用。
表型筛选可在全细胞寄生虫培养中发现新化合物，尽管许多化合物的靶点仍未知，会使进一步优化变得困难。基于靶点开发虽有助于合理构建新化合物，但成本高且可能存在耐药风险。虚拟筛选成本较低，但需后续大量工作确认化合物与靶点的结合，目前尚未有强效的新化合物产生。
新靶点如细胞色素B、二氢蝶酸合成酶、二氢叶酸还原酶-胸苷酸合成酶等具有临床验证潜力。还有一些新兴靶点，如磷脂酰肌醇4-激酶等，为抗疟药物的开发提供了机会。
在药物研发进行中，一些处于不同阶段的药物带来了希望。从ZY-19489到ferroquine，这些化合物在不同阶段表现出良好的前景。而一些新药物如cipargamin则在研究新配方以降低耐药风险。
3. 未来的挑战与展望
疟疾防控面对多重挑战，尤其是疟原虫复杂的耐药性。即便实验室研究提供了一些线索，实际临床的复杂性仍有待深入探讨。加之药物递送与代谢的复杂性，对不同人群的开发增加了困难。
尽管如此，过去的十五年里在疟疾防控中取得了显著的进展。全球合作下，不断有新靶点被发现，候选药物进入研发，新的治疗方法和疫苗也在开发中。这些成就需要更加紧密的国际协作，整合资源，鼓励创新，以加速抗疟药物的研发。在这场全球持久战中，每个进步都使我们更接近战胜疟疾的目标。各界应继续关注和支持抗疟工作，为彻底消灭疟疾而共同努力。
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