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2024年11月15日，复旦大学生命科学学院的肖飞研究团队在《Journal of Experimental Medicine》期刊上发表了一篇题为《MCRS1通过增强实体瘤中MHC-I表达，提高T细胞依赖性免疫治疗敏感性》的研究论文。该项研究重点研究胰腺癌的免疫反应，揭示了MCRS1基因在实体瘤内的作用机制：这一基因可以通过上调肿瘤细胞表面的MHC-I分子表达，从而提高肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性，并进一步改善PD-1抑制疗法的效果。
研究采用CRISPR激活（CRISPRa）技术对小鼠胰腺癌细胞（HT细胞）进行基因筛选，以识别可能提高细胞对T细胞杀伤敏感性的关键基因。结合TCGA数据库分析和胰腺癌临床样本的病理分析，研究团队发现了能够显著增强HT细胞敏感性的候选基因MCRS1。在后续的体内外实验中，结果表明Mcrs1的高表达能够增加肿瘤细胞中MHC-I分子的表达，同时促进T淋巴细胞在肿瘤环境中的浸润和激活。
通过综合运用ChIP-Seq、IP-MS及ATAC-Seq等技术，研究团队发现MCRS1可以与转录因子YY1结合，协同调控肿瘤细胞中的染色质可及性及MHC-I的表达（详见图1）。此外，实验表明，高表达的Mcrs1能够增强PD-1抑制对小鼠胰腺癌的治疗效果。临床数据进一步展示，MCRS1高表达与胰腺癌患者的总生存时间呈正相关。在非小细胞肺癌患者的研究中，MCRS1高表达同样表现出更佳的PD-1阻断疗效。此结果暗示，MCRS1有可能作为多种实体瘤免疫增效因子的共同标志，并具备成为临床预测PD-1疗效的新指标的潜力。
本研究揭示了一种由MCRS1介导的全新机制，说明其在调控肿瘤内MHC-I的表达方面的作用。通过这种机制，肿瘤从免疫“冷”态转向“热”态，增强了免疫治疗的有效性，为未来的肿瘤免疫治疗提供了新的研究靶点和思路。
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