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慢性粒细胞白血病（CML）是一种起源于骨髓内某种造血细胞的恶性疾病，其发病人群以成年人居多。这种疾病因电影《我不是药神》中提到的经典治疗药物伊马替尼（imatinib）而广为人知。伊马替尼的出现改变了CML的治疗前景，使这一曾被视为绝症的疾病可以得到有效控制，许多患者因此能够长期维持疾病缓解。但在东亚地区，有一种常见的基因变异可能导致部分患者对伊马替尼产生耐药性。
为了解决这一问题，杜克-新加坡国立大学医学院的Ong Sin Tiong教授团队近日在《白血病》期刊上发表了一篇重要论文，揭示了这种耐药性背后的分子机制，并提出了新的治疗策略。据论文介绍，东亚地区约有12%至15%的人群携带一种称为BIM缺失多态性（BDP）的基因变异。这一变异导致BIM基因的外显子剪接发生改变，生成的BIM蛋白失去正常功能，无法有效促进细胞凋亡。像伊马替尼这样的抗癌药物通过提升癌细胞内BIM蛋白水平来诱导癌细胞死亡，但BDP变异让癌细胞能逃过一劫，继续存活。
在此次研究中，团队引入人源化BDP基因至CML小鼠模型，成功建立了首个携带BDP的人源化动物模型。这一创新使得研究团队得以探究BDP在白血病干细胞和祖细胞中的具体影响，以及其在癌症侵袭性中的作用。研究结果表明，携带BDP的CML干细胞对伊马替尼的耐药性显著增强，并表现出更高的侵袭性。
进一步的研究揭示，这些耐药性细胞依赖于一种名为MCL-1的关键蛋白。基于这一发现，研究团队尝试将MCL-1抑制剂与伊马替尼联合使用，初步实验显示这种组合治疗在杀灭耐药性CML细胞方面效果显著优于仅用伊马替尼。
研究团队强调，这项发现对东亚CML患者具有重要启示。考虑到BDP对治疗的影响，进行基因筛查有助于临床医生制定更有效的个体化治疗方案。此外，靶向MCL-1的策略有可能大幅提高治疗效果，改善患者的生存率和生活质量。
这一研究不仅对CML治疗带来启发，对其他依赖BIM调控的癌症类型也可能有重要意义。研究人员表示，他们计划进一步探索BDP的广泛影响，包括其在非小细胞肺癌等癌症中的角色，并研究其在免疫调控及衰老中的作用。此次研究与杰克逊实验室及新加坡中央医院的Charles Chuah博士团队合作，标志着理解癌症遗传变异及为不同患者群体量身定制疗法的重大进展。
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