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静脉畸形（Venous Malformation，简称VM）作为最常见的血管畸形，其主要特征包括静脉扩张及不规则的平滑肌覆盖。这种异常常导致显著的不适、身体结构的畸形，甚至损害器官的功能。目前行之有效的治疗方法主要是硬化疗法和外科手术，然而这些方法都具有侵入性，难以达到彻底治愈的效果，同时复发率也较高。
截至目前，尚无已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准可用于治疗VM的特效药物。尽管在一些临床试验中，口服药物西罗莫司/雷帕霉素表现出潜在的治疗效果，但仍未有药物通过审批用于VM的治疗。导致这一现状的一个主要障碍在于，缺乏高性价比且高保真度的疾病模型来支持药物研发。传统的转基因动物育种方法不适用于VM研究，因为VM的发生通常由非遗传性体细胞突变引起，这使得构建足够的疾病模型变得不切实际。
2024年11月22日，北京大学的研究团队，包括王凯、王茜、孔炜、谢正伟等，在《Cell Stem Cell》期刊上发表了一篇题为《Generation of iPSC-derived human venous endothelial cells for the modeling of vascular malformations and drug discovery》的研究论文。
该研究借助干细胞技术及基因组编辑技术，成功生成了来源于诱导多能干细胞（iPSC）的人类静脉内皮细胞，从而构建了新的VM模型。在此模型中，研究团队结合深度学习和DRUG-seq技术，鉴定出博苏替尼（bosutinib）作为VM治疗的潜在药物，其在体外和体内实验中均有效改善了疾病表型。
VM作为一种普遍的血管畸形，其病因主要归结于静脉内皮细胞中的非遗传性体细胞突变。缺乏可靠的疾病模型成为阻碍药物开发的关键瓶颈。研究显示，TIE2的L914F（2740 C>T）体细胞突变是VM最常见的致病因素。作为一种酪氨酸激酶受体，TIE2主要在内皮细胞中表达，在血管生成及维护中发挥关键作用。含有这种突变的内皮细胞被认为是创建患者特异性疾病模型的理想来源。然而，由于病变样本稀缺和细胞纯化过程困难，获取足够的细胞以供研究成为主要挑战。
因此，研究团队尝试通过基因工程改造人脐静脉内皮细胞，使其过表达TIE2-L914F突变，然而这种方法因多拷贝突变和缺乏患者特有遗传背景等局限性不足以完美模拟病情。同时，此类细胞的增殖能力亦有限，使得大规模药物筛选难以实现。
为克服这些不足，该研究引入了一种基于人iPSC的基因编辑方法，提供大量带特定突变的内皮细胞，从而构建出更精准且具规模化潜力的VM模型。研究团队在iPSC的TIE2基因位置导入杂合L914F突变，真实还原了VM的体细胞突变。此外，通过操控关键信号通路，成功将iPSC分化为静脉内皮细胞和动脉内皮细胞。
实验结果显示，携带TIE2突变的静脉内皮细胞不论是在体内还是体外，均能显现出与VM一致的病理表型。并且，通过结合深度学习药效预测系统和高通量药物筛选技术，博苏替尼被识别出在治疗VM方面具有潜力。
这项研究不仅在临床治疗VM上带来了希望，也为未来相关疾病的药物开发提供了新思路。王凯教授团队近年来在“干细胞与血管类器官”领域持续取得突破，为包括动脉疾病、血管畸形、脑血管病等在内的多种疾病的科学研究和治疗探索提供了重要支持。
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