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免疫受体的信号转导机制与它在临床应用中的潜力，一直是生物医学领域的热门话题。这不仅帮助我们更深入地理解免疫应答机制，也为开发新型免疫治疗方法提供了关键路径。目前，许多免疫疗法都是围绕免疫受体的信号调控技术展开，如免疫检查点抑制疗法、CAR-T细胞疗法和TCR-T细胞疗法等。
在2024年11月11日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的许琛琦研究员和中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所的施小山研究员等在Nature期刊的子刊Nature Reviews Immunology发表了一篇名为《Charge-based immunoreceptor signalling in health and disease》的文章，详细探讨了一类广泛存在的信号基序——碱性残基富集序列（BRS）。尽管这些序列中存在的正电荷残基早已被书本所述，但其在信号机制、生理病理功能及应用前景方面却缺乏系统性的总结。文章定义了BRS信号基序，以总结其近膜信号传导机制，探讨免疫受体BRS突变与人类疾病的关系，以及BRS在创新免疫疗法中的潜力。
碱性残基富集序列的定义与应用
BRS通常由10个氨基酸组成，因其携带两个或多个正电荷，常位于胞内近膜区域，但也可能分布于远膜位置。BRS通常表现为固有无序区，但在与如酸性磷脂等分子互动后，能形成二级结构。迄今为止，已在多种免疫受体包括T细胞受体、B细胞受体以及其他受体发现BRS的存在。不仅在免疫受体中，人类约70%的单跨膜蛋白近膜区域也携带BRS。
BRS在近膜静电调控网络中的作用
研究表明，BRS能通过静电相互作用，结合带负电荷或富含π电子的脂质和蛋白质分子，这种动态的相互作用为BRS形成了时空静电网络。目前发现的网络成员包括：BRS、酸性磷脂、甾醇分子等。通过该网络，BRS调控免疫受体的磷酸化、液液相分离、泛素化等过程，使受体信号维持在准备激活的状态。
BRS突变与疾病
BRS突变与多种人类疾病有关，这些突变往往改变了信号传导过程。例如，IL-23R R381Q与IGHG1 G396R的突变方式已经被详细研究。IL-23R的突变会削弱信号，降低炎症风险但增加感染风险；相反，IGHG1的突变增强了信号，提高了免疫反应，有助于自体免疫疾病风险的增加。
BRS的创新应用
BRS的研究主要聚焦在天然免疫受体的信号调控和利用BRS设计合成受体方面。例如，研究表明甾醇代谢物7α-羟基胆固醇可以帮助TCR信号亚基CD3ε的BRS更好地结合膜，从而抑制TCR的磷酸化，这一机制已被应用于TCR-T细胞的更高效制备中。另一方面，BRS在CAR-T细胞治疗中的应用已被探索，通过加入CD3ε信号区，增加了E-CAR分子的信号转导能力。
未来研究方向
尽管BRS已知的作用广泛而重要，未来仍有相当大的研究空间。例如，BRS能否细分为不同亚类？不同亚类的信号调节模式有何不同？各种突变如何导致疾病？未来持续的深入研究将显著推进我们对免疫系统的理解和免疗法的开发。
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