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想象一下，人类的基因组就像一本大型的说明书，里面记录着30亿对碱基对。这不仅是人体构造的指南，还记载了疾病的发生和我们进化的历程。这些碱基对就如同书中的字母，他们在“重排”过程中会发生位置变换。
有时候，这种重排仅仅是两个字母位置的交换；但在其他情况下，可能会更复杂，比如一整段被倒转，或者某些字句完全消失。如今，我们拥有的高科技工具如全基因组测序（Whole Genome Sequencing, WGS）能够准确捕捉简单错误，但在处理复杂结构变异（structural variant, SV）时仍显不足。
不过，来自斯坦福大学医学院的科学家们带来了令人欣喜的新进展！他们利用人工智能开发了一种新方法，可以识别WGS数据中的复杂SV。相关研究已于2024年9月30日发表在《Cell》期刊上，研究题为“Detection and analysis of complex structural variation in human genomes across populations and in brains of donors with psychiatric disorders”。
研究团队通过分析全球4000多人基因组，创建了一个复杂SV的目录，发现这些变异多出现在大脑相关基因中，并与精神分裂症和躁郁症的基因表达密切关联。
斯坦福大学的Alexander Urban博士表示：“这项突破性进展标志着我们在了解精神疾病的遗传基础方面迈出了重要一步。”他形象地表示，这就像校对时不仅找错别字，还能发现在句子或段落层面的错误。而新算法ARC-SV（自动重建复杂结构变异算法）能识别各类DNA重排，准确率高达95%，犹如超级编辑，能在出版前找出所有问题，包括重复、缺失或顺序错乱的部分。
至今，我们熟知的人类基因组变异较为简单。然而，新算法揭示了每个基因组中隐含着80到100个复杂结构变异。Urban博士形象地指出：“若将基因组比作书籍，寻找简单变异如查找书中的错别字，而忽略了那些句子混乱、重复或顺序错误的部分。”如同校对中需发现此类问题。
ARC-SV新工具分析复杂结构变异，以95%准确率捕捉DNA重排。利用人工智能技术，该算法通在泛基因组（多个不同祖先完整基因组）训练。研究团队借助此算法发现了逾8000种复杂结构变异，长度从200到100000个碱基对不等。多数这样的变异位于与大脑发育和功能紧密相关的基因区域。
此外，研究人员探讨了复杂变异与精神疾病的相关性，尤其关注精神分裂症和躁郁症。尽管全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出许多与此类疾病风险相关的基因位置，但具体信息仍不足以解释遗传风险或提出实际措施。
Urban博士指出，GWAS的结果类似于告知书中几页存在问题，但未明确指出问题或涉及词汇。而了解复杂结构变异如同用荧光笔标出问题句，准确指出乱码或重复词汇。
为验证ARC-SV算法的效果，研究者结合健康人及精神分裂症或躁郁症患者的脑组织样本，全基因组序列和基因表达数据。结果表明，多数复杂结构变异位于GWAS确定的风险区域附近，并确实影响周围基因表达模式。这意味着这些变异可能是导致疾病的潜在因素之一。
论文共同通讯作者Bo Zhou博士表示：“对复杂结构变异的识别和研究将深化我们对DNA变化方式的理解，推动疾病机制及治疗探索并提供宝贵线索。”
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