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本月初，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了一项重大突破，德曲妥珠单抗（T-DXd）获准用于治疗具有HER2突变并已接受至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这标志着我国首次引入HER2突变靶向治疗药物。
德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种针对HER2的抗体药物偶联物（ADC），通常被称为“魔法子弹”。这种创新药物通过将高效细胞毒性药物与特异性靶向抗体结合，精准攻击肿瘤细胞，从而降低对正常细胞的损害。当ADC通过抗体识别并结合癌细胞表面的特定抗原时，会被细胞内化，从而释放出致命的细胞毒性药物，引发癌细胞的死亡。此外，该药物还具备旁观者效应，能够扩散毒性药物影响周围未表达抗原的癌细胞。
然而，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Sarat Chandarlapaty团队近期在Cell Reports Medicine期刊发表了一项新研究，揭示了HER2靶向ADC的耐药机制。研究显示，当EGFR表达水平升高时，会与HER2形成异二聚体，阻止HER2靶向药物的有效内化，影响药物吸收。研究建议，通过联合EGFR靶向抗体药物可以提升内化速率，增强HER2靶向ADC在EGFR过表达肿瘤中的作用。
研究发现，即便HER2高度表达，T-DXd的疗效在不同癌症中表现差异。例如，在HER2阳性转移性结直肠癌（CRC）中，客观反应率（ORR）仅为27.5%至45.3%，而在HER2阳性乳腺癌则达到70.6%。研究者指出，在3%-5%的CRC患者中HER2过表达，大多数还伴随EGFR过表达，这可能是影响疗效的因素。
通过实验，研究者观察到在EGFR过表达的CRC细胞系中，EGFR的敲低可加快T-DXd内化速率，反之则抑制其内化。虽然EGFR表达改变，但HER2的总量及定位未受影响，表明EGFR的抑制作用主要体现在减少T-DXd的内化。通过与西妥昔单抗等抗EGFR药物结合使用，T-DXd的内化速率在不同细胞系中有所提升，从而显著增强肿瘤抑制能力。
在针对多种癌症的研究中，抗EGFR药物的加入同样改善了HER2靶向ADC的疗效，特别是在EGFR扩增的肿瘤中。研究进一步验证了EGFR高表达与T-DM1疗效的相关性，暗示通过EGFR靶向联合疗法可克服耐药性，拓展治疗潜力。
综上所述，该研究为HER2靶向治疗的优化提供了新思路，并为EGFR过表达患者的发展制定了潜在的新策略，这有待临床试验进一步证实其实际应用效能。
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