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CRISPR-Cas9基因组编辑技术已成为治疗遗传疾病的希望之一。然而，传统的病毒载体在使用过程中容易引发免疫反应，且存在基因组不稳定的风险，此外持续表达基因编辑器也可能对非目标DNA造成损伤。因此，非病毒衍生的LNP-mRNA复合物应运而生，该技术在靶向肝脏基因组编辑方面表现卓越。然而，开发能有效编辑非肝脏组织的LNP-mRNA复合物依然面临不少挑战，其中包括sgRNA的不稳定性、由mRNA引发的Toll样受体（TLR）激活，以及大分子mRNA翻译效率偏低的问题。
为应对这些挑战，直接将基因组编辑器以核糖核蛋白（RNP）复合物形式递送，显示出解决基于mRNA和病毒载体问题的潜力。与mRNA比较，RNP激活TLR的水平相对较低，并且由于其在细胞内的半衰期较短，从而减少了非目标DNA的损伤。此外，RNP潜在优于mRNA在体内编辑效率上的效果，使得这种方法获得更多关注。
在此背景下，由加州大学伯克利分校的Jennifer A. Doudna教授与Niren Murthy教授合作的团队，于10月16日在《Nature Biotechnology》杂志上发表了一项研究。他们从嗜热脂肪芽孢杆菌中构建了一种名为iGeoCas9的热稳定Cas9变体。这种变体在细胞和器官中的基因组编辑效率是天然GeoCas9的百倍以上。研究显示，以iGeoCas9 RNP与LNP结合的复合物能高效编辑多种细胞类型，并在接受单链DNA模板（ssDNA）共同递送的细胞中激发同源定向修复（HDR）。
研究团队通过制定定向进化策略，显著提高了GeoCas9的编辑效率，且扩展了其PAM兼容性，优化后的LNP系统更好地支持iGeoCas9 RNP在细胞系中的递送和基因组编辑工作。此外，RNP与ssDNA模板的共同递送，更是有效诱导了目标位点的整合，并且通过特定的可电离脂质还进一步提升了编辑效率。
最后，通过特定的LNP制剂，研究人员在小鼠实验中观察到，单次静脉注射iGeoCas9 RNP-LNP后，其肝脏与肺部的基因组编辑效率介于16%至37%之间，并成功以19%的效率编辑了肺部的SFTPC致病基因，这在先前的递送策略中尚未见到如此显著的成果。
综上所述，这项研究引入了一种创新的CRISPR基因编辑平台，利用改良的LNP递送热稳定的基因编辑工具，通过RNP的形式直接作用于体外和体内。这一技术不仅用于传统的肝脏编辑，还能够有效地针对肺部等挑战性组织进行精准基因编辑，结合ssDNA模板实现HDR型基因编辑，扩大了LNP在CRISPR疗法中的应用潜力。
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