点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
引言
2024年10月14日，来自南方科技大学生命科学学院神经生物学系的程龙珍教授团队在《Neuron》期刊上发表了一篇题为《小鼠中枢神经对阿片诱导的机械痛觉敏化和耐受的控制》的研究论文。该研究深入探讨了阿片类药物如何在中枢神经系统中引发机械型痛觉敏化和镇痛耐受的机制。
阿片类药物已被用于止痛超过五千年。对于中重度疼痛，如今仍以吗啡等阿片类药物为临床首选。然而，长期使用阿片类药物会造成痛觉敏化（opioid induced hypersensitivity, OIH）和镇痛耐受，这两者都是临床上剂量增加和疼痛控制困难的主要挑战。
根据刺激的类型，OIH和镇痛耐受可分为机械性和温度性，并进一步细分为痛觉过敏和异常痛的模式。多项研究提出，阿片诱导的OIH和耐受性在很大程度上是通过外周伤害性感受器上的μ型阿片受体（MORs）介导的，但相对忽视了模态特异性。根据Corder等人在2017年的研究，TRPV1+神经元的MORs缺失可以逆转包括机械和温度性的吗啡诱导的OIH和耐受性（Corder et al. Nature Medicine）。
其他研究也表明TRPV1伤害性感受器或外周MORs在温度和机械型OIH及耐受性中起关键作用。程龙珍团队在2023年发表的一项研究同样支持了这一观点（Du et al. Neuroscience Bulletin 2023）。他们的研究表明，缺失编码MOR的Oprm1基因或消融外周神经传导的策略，可以减弱热痛觉耐受，但对机械型痛觉敏化和耐受性的影响有限，这突显了外周MORs在模态特异性上的作用。
研究表明，向延髓头端腹内侧核（RVM）、中央导水管周围灰质（PAG）或脊髓中注射吗啡等阿片类药物可导致镇痛。然而，实验发现向脑干外侧臂旁核（lPBN）注射吗啡或MOR激动剂DAMGO，不仅未能镇痛，反而激活了机械痛觉敏化。此外，这种注射完全削弱了吗啡全身给药的镇痛效果。基于此，团队推测位于lPBN的MOR可能是阿片类药物诱导机械痛觉敏化和耐受性的核心因素。为了验证这一推测，研究人员选择性敲除了该区域神经元上编码MOR的Oprm1基因，结果逆转了吗啡皮下反复给药诱导的机械性OIH和耐受性。进一步的电生理实验显示，吗啡反复给药后，该神经元簇的自发动作电位（sAP）显著降低。
接下来，科研团队通过基因工程小鼠的行为测试、全细胞膜片钳电生理记录、病毒遗传学及免疫组化等多种手段，逐步揭示了从lPBN到下丘脑室旁核（PVH），再到脊髓背角的神经通路在机械性OIH和耐受性中的作用。这一回路的核心机制是通过抑制脊髓背角GABA能Dyn神经元来调节机械痛觉敏化和耐受性。通过靶向操控这一神经通路，研究成功逆转了吗啡诱导的机械痛觉敏化和镇痛耐受。这一发现为解决阿片类药物引起的痛觉敏化和耐受提供了新的潜在治疗靶点，并为未来的新型药物开发奠定了基础。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
