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【导读】
线粒体与细胞核之间的通讯在维持细胞稳态中发挥着重要作用。最近的实验证明，MOTS-c，一种源自线粒体DNA 12S rRNA的短肽，可能作为逆行性线粒体信号在多种肿瘤中发挥作用。尽管一些临床研究已揭示MOTS-c与人类肿瘤之间的潜在联系，其在肿瘤生成和进展中的具体作用仍需深入探讨。
9月25日，李积彬教授带领的研究团队在《Advanced Science》期刊上发表了一篇名为“Mitochondrial-Derived Peptide MOTS-c Suppresses Ovarian Cancer Progression by Attenuating USP7-Mediated LARS1 Deubiquitination”的论文。该研究发现，卵巢癌患者的血清和肿瘤组织中MOTS-c水平显著降低，并与不良的预后相关。研究进一步表明，外部补充MOTS-c能够抑制卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导细胞周期停滞和凋亡。在机制上，MOTS-c通过与LARS1相互作用，促进其泛素化和降解。此外，USP7作为LARS1的去泛素化酶，MOTS-c通过与USP7竞争性结合LARS1，从而减少LARS1的去泛素化过程。研究还发现，LARS1在卵巢癌中表达增高，并具有重要的致癌功能。重要的是，MOTS-c表现出显著的抗卵巢癌作用，同时无明显的全身毒性。
综上所述，本研究揭示了MOTS-c在卵巢癌中的关键作用，为其作为卵巢癌治疗靶点提供了理论依据。
【背景知识】
卵巢癌是最为致命的妇科恶性肿瘤之一。2020年全球新确诊病例达31.4万，死亡病例为20.7万。尽管通过手术和化疗可以暂时缓解病情，但可用的治疗方案有限，尤其是对于复发和耐药的患者。因此，过去30年里，卵巢癌患者的总体生存率没有显著提高，仅30.8%的晚期患者能存活5年。为此，亟需寻找新的抗癌靶点和药物来延长患者的生存期。
线粒体是细胞的能源中心，也在许多生化反应中发挥关键作用。通过重编程线粒体代谢，癌细胞能维持其高速增殖，为脂质、核酸和蛋白质的合成提供原料。线粒体也是细胞通讯和信号传导的核心枢纽。代谢应激下，线粒体产生逆行信号改变核基因表达，帮助细胞适应损伤。而在肿瘤细胞中观察到线粒体-细胞核通讯的参与。因此，靶向这些线粒体逆行信号，如线粒体ROS、肿瘤代谢物、线粒体钙等，是当前颇具前景的抗癌策略。
MOTS-c，一种由线粒体12S rRNA编码的16个氨基酸组成的多肽，是调控线粒体逆行信号的重要因子。在代谢应激下，MOTS-c转移至细胞核，与转录因子NRF2结合，调控核基因表达以维持细胞稳态。近年来研究发现，MOTS-c在乙型肝炎相关的肝细胞癌患者中减少，外源性MOTS-c可通过促进线粒体融合抑制乙型肝炎病毒复制。同样，肺癌患者放疗后MOTS-c水平显著升高。另有研究提到，MOTS-c与前列腺癌和乳腺癌存在潜在联系，但其在包括卵巢癌在内的肿瘤中的具体功能尚未被深入探讨。
【LARS1作为卵巢癌促癌因子】
LARS1在一些肿瘤中已被证明是促进癌症发展的分子，但其在卵巢癌中的作用尚不明确。为了探究LARS1在卵巢癌中的功能，研究人员构建了LARS1 shRNA质粒，将其转染到卵巢癌细胞中以降低LARS1表达。实验结果显示，沉默LARS1显著降低了卵巢癌细胞的增殖能力，同时也削弱了其迁移和侵袭能力。这些发现表明，LARS1是促进卵巢癌发展的关键因子。
研究进一步发现，LARS1作为mTORC1激活剂，而MOTS-c则可以降低卵巢癌细胞中LARS1的水平，从而抑制mTORC1信号通路。为证实这一点，研究人员在卵巢癌细胞中过表达LARS1，通过使用mTORC1抑制剂雷帕霉素（RAPA）进行干预。结果显示，雷帕霉素可以显著逆转由于LARS1过表达引起的细胞增殖、迁移和侵袭能力增强。这表明，LARS1通过mTORC1信号通路影响卵巢癌的进展。
【过表达LARS1逆转MOTS-c的卵巢癌抑制作用】
为了进一步验证LARS1在MOTS-c治疗卵巢癌过程中的角色，研究人员在卵巢癌细胞中建立了稳定的LARS1过表达模型。研究表明，LARS1过表达显著增强了卵巢癌细胞的增殖，部分逆转了MOTS-c引起的抑制效果。同样，迁移实验的结果也表明，LARS1水平升高显著增强了细胞迁移和侵袭能力，从而抵消了MOTS-c的作用。这些结果表明，MOTS-c通过靶向LARS1抑制卵巢癌的进展。
【MOTS-c在体内的显著抗肿瘤作用】
为了评估MOTS-c在体内的抗肿瘤效果，研究人员使用A2780细胞构建了雌性裸鼠异种移植模型。实验结果显示，MOTS-c治疗显著抑制了肿瘤生长，减少了肿瘤体积和重量。免疫组化分析显示，经过MOTS-c治疗的肿瘤组织中，Ki67阳性细胞比例显著低于对照组。同时，MOTS-c治疗后肿瘤中LARS1表达显著减少。为了评估MOTS-c是否具有全身毒性，研究人员对受试小鼠的主要脏器进行H&E染色和生化检测，未发现明显的毒性反应。综上，结果表明MOTS-c在体内能有效抑制卵巢癌细胞的生长且无毒副作用。
【研究总结】
综上所述，本研究证实了MOTS-c在卵巢癌中的表达减少，并且其低表达与不良预后相关。体外和体内实验均表明，外源性MOTS-c能够抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移，机制上通过抑制USP7介导的LARS1去泛素化作用。本研究首次揭示MOTS-c作为抗肿瘤肽在卵巢癌中的重要作用，为其作为卵巢癌的诊断和治疗靶点提供了新的可能性。
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