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近日，美国威斯康星大学的研究团队在《科学·转化医学》期刊上发表了一项研究成果，提出一种通过“瘤内放疗剂量异质性”来激活免疫应答的新策略。这一策略的核心在于对肿瘤不同部位施以不同剂量的放疗，而非统一剂量，从而更好地调动免疫系统应答，提高免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。
在过去的研究中，高、中、低剂量的放疗各自对抗肿瘤免疫应答具有独特的优势。例如，高剂量放疗可以杀死癌细胞，并释放大量抗原；中等剂量放疗启动STING-干扰素应答通路，激活免疫系统；甚至低剂量放疗也可以重塑肿瘤的微环境，使之更易被免疫系统识别。然而，传统的临床研究中，放疗主要依赖其直接杀伤效应，因此放疗剂量较高且均匀分布，中低剂量的潜在优势尚未得到充分利用。
威斯康星大学的研究者利用ICIs治疗黑色素瘤小鼠模型进行了实验。在实验组中，采用高剂量率（HDR）近距离放疗，达成“瘤内剂量异质性”的效果，而对照组则使用常规外照射放疗（EBRT, 8 Gy）。结果显示，近距离放疗配合ICIs的完全缓解率达到了63%，显著优于其他治疗组合，并在延长生存期和抑制原发及继发肿瘤方面表现突出。类似的实验在膀胱癌小鼠模型中也得到了相似结论。
进一步的实验模拟中，研究者们采用EBRT实现肿瘤内不同部位的不同剂量放疗，如肿瘤远端20 Gy、近端2 Gy和中心部位8-10 Gy，其效果与近距离放疗类似。这证实了“瘤内剂量异质性”放疗策略的有效性，即利用高、中、低三种剂量的组合可以实现更强的免疫激活效果。
机制分析发现，“瘤内剂量异质性”放疗改变了肿瘤内的基因表达和T细胞浸润情况，尤其是中等剂量区域的T细胞显著增多。此外，低剂量放疗还能使树突状细胞通过淋巴管返回肿瘤引流淋巴结（tdLN），带回的抗原进一步激活了CD8+T细胞。
综上所述，“瘤内剂量异质性”放疗不仅改善了免疫细胞的浸润，还增强了CD8+效应T细胞的细胞毒性功能，同时消除了耗竭的CD8+T细胞，形成了长期抗肿瘤免疫记忆，为放疗与ICIs联合治疗提供了新的思路。
未来，这一策略有望在临床研究中得到进一步验证，或将改变现有的放疗与免疫治疗结合的方法，为患者带来更为有效的治疗选择。
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