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【导读】
宫颈癌依旧是妇科恶性肿瘤中致死率最高的疾病之一，然而，精准护理所需的生物标志物仍然未能满足需求。
近日，华中科技大学携手深圳华大生命科学研究院、国家妇产疾病临床医学研究中心及江南大学的研究团队，在国际期刊《Advanced Science》上发表了一篇题为《Plasma Cell-Free DNA Concentration and Fragmentomes Predict Neoadjuvant Chemotherapy Response in Cervical Cancer Patients》的研究论文。在该研究中，研究人员对84例宫颈癌患者的285份血浆游离DNA（cfDNA）样本进行了浓度分析，并探讨了cfDNA片段组学在新辅助化疗（NACT）治疗期间的临床意义。研究发现，与治疗响应良好的患者相比，对NACT治疗响应不佳的患者在初期疗程后cfDNA水平显著升高，同时，这些患者在初始血浆中cfDNA端位谱和启动子覆盖特征也有所差异。特别值得注意的是，DNASE1L3分析进一步揭示了cfDNA特征与化疗抵抗之间的内在联系。此外，启动子周围的转录起始位点（TSS）的覆盖显示出与化疗抵抗相关的生物过程变化，并展现了预测化疗响应的潜力。
这些预测性生物标志物的发现有助于优化宫颈癌患者的治疗选择，减少不必要的治疗，最终制定更加个性化的治疗策略。
背景知识
宫颈癌（CC）在全球女性癌症中发病率最为常见，且是主要死亡原因之一。2020年全球约有60.4万新病例， 导致34.2万例死亡。尽管局部CC的预后较好，但晚期、转移性或复发性CC的五年生存率仅为16.5%。此外，盆腔放疗带来的长期后果显著影响了幸存者的生活质量。因此，迫切需要探索替代疗法和生物标志物，以有效减少这一致命肿瘤的影响。
自上世纪80年代以来，辅助性化疗（NACT）广泛用于多种实体肿瘤的治疗。临床证据表明NACT在改善早期和晚期癌症患者生存方面有显著优势，特别是在宫颈癌中，以紫杉醇为基础的化疗表现出较好的疗效。NACT的应用，可以提高局部控制、消除微小转移，并在毒性特征上更有优势。然而，仍有部分患者对这种治疗方案响应不佳，这不仅延误手术日期，还导致不良响应。因此，建立预测指标，确保患者积极响应、减少毒性并改善预后成了当务之急。
近年来，细胞游离DNA（cfDNA）技术的发展为肿瘤负荷评估和癌症治疗效果提供了新路径。研究表明，手术时血液中DNA水平较高的患者，疾病侵袭性也更强。cfDNA水平的倍增与不良预后密切相关，因此被认为是评估侵袭性疾病的有效工具。
临床特征和cfDNA特征对NACT响应的预测性能
为了评估临床特征和cfDNA特征在预测NACT疗效中的价值，研究人员通过ROC曲线分析评估了多个临床变量（年龄、肿瘤分期、肿瘤大小和血清SCC-Ag）及cfDNA参数（cfDNA比值和motif比值）的预测性能。研究表明，基于四个临床变量的预测模型（AUC值为0.62），表现不如cfDNA比值（AUC值分别为0.85和0.83）和模式比值（AUC为0.81）。
CC患者细胞内和细胞外DNASE1L3活性
研究表明，DNASE1L3在cfDNA降解及带有C端的cfDNA的产生中起重要作用。分析表明，cfDNA分子的C端比例与DNASE1L3水平显著正相关。此外，研究发现，宫颈癌肿瘤组织中DNASE1L3表达水平显著低于正常组织，这表明DNASE1L3的失调在宫颈癌的发展和进展中起着重要作用。
进一步分析显示，肿瘤组织中DNASE1L3低表达与患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）显著降低相关。siRNA敲低实验也证实了低DNASE1L3表达导致对化疗的耐药性。
研究小结
总体来说，本研究表明cfDNA比值和cfDNA片段组在宫颈癌中预测NACT治疗响应和监测治疗响应方面具有潜在临床应用价值。未来研究有望进一步验证cfDNA特征与患者响应之间的关联。
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