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我们对抗肿瘤免疫的认知或将经历新一轮的洗礼。近日，由耶鲁大学樊荣、费城儿童医院Stephan A. Grupp、克利夫兰医学中心J. Joseph Melenhorst、宾夕法尼亚大学Carl H. June和洛桑联邦理工学院唐力领导的团队在《自然》杂志发表了一篇具有重要意义的研究论文。
这项研究通过对接受CAR-T治疗并持续缓解超过8年之久的B细胞急性淋巴白血病（B-ALL）患者的T细胞进行深入分析，意外发现了CAR-T细胞的2型功能增强与B-ALL患者的长期缓解具有紧密关联。而且，2型细胞因子IL-4能够缓解CAR-T细胞的功能障碍。
与此同时，洛桑联邦理工学院的唐力和郭雨刚，以及耶鲁大学的樊荣领导的另一团队在《自然》杂志上发表了第二篇研究论文。该研究表明，2型细胞因子Fc–IL-4能直接作用于肿瘤内的终末耗竭CD8阳性T细胞，提升其糖酵解水平，提高其存活率，并增强效应功能。
上述两项研究的结果表明，2型免疫反应实际上能够增强抗肿瘤免疫，这与传统观点认为2型细胞因子及其激发的免疫反应具有免疫抑制性、促进癌症进展的看法大相径庭。
CAR-T细胞疗法自诞生以来，不断创造着血癌治疗的奇迹。然而，对于哪些患者能获得持久缓解，哪些会复发，科学家们仍存在许多未知。近年来，科学家们开始关注长期缓解患者体内的CAR-T细胞情况，樊荣正是其中之一。他自2006年起致力于单细胞分析技术的发展，并在此次研究中使用了其团队开发的单细胞多组学技术，分析了来自82名白血病患儿的100多万个CAR-T细胞样本。
研究发现，CAR-T细胞的2型功能（Il4、Il5、Il13和GATA3表达水平）增加与患者的长期缓解显著相关。增强型2细胞功能的CAR-T细胞能够调节功能障碍的CAR-T细胞亚群，以维持整体CAR-T细胞的平衡。此外，将IL-4引入抗原特异性激活过程，可以缓解CAR-T细胞功能障碍，提高其适应性。
基于这些发现，樊荣团队还在白血病小鼠模型中验证了2型功能高的CAR-T细胞的效果。这些细胞展示出强大的增殖能力和抗肿瘤活性。而且，通过在CAR-T细胞制备过程中加入IL-4，或在输注前用IL-4处理CAR-T细胞，可以增强其抗肿瘤效果。
此外，第二项研究从2型细胞因子IL-4入手，开发了半衰期更长的重组融合蛋白Fc–IL-4。研究显示，Fc–IL-4不仅能够提高肿瘤内CD8阳性T细胞的数量，还能显著增加其效应功能和存活率，增强抗肿瘤免疫。
更为重要的是，联合使用Fc–IL-4与细胞免疫疗法或者免疫检查点抑制剂，能够大幅提升治疗效果，实现不同肿瘤模型的完全缓解。
总而言之，这两项研究证实了2型细胞因子的抗肿瘤作用，揭示了其潜在分子机制，颠覆了长期以来关于2型免疫反应的传统认知。这一突破有望在癌症免疫治疗领域开辟新天地，增强现有治疗方法的疗效。
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