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在近日召开的欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会（ECTRIMS）年会上，赛诺菲公布了其口服脑渗透性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Tolebrutinib在多发性硬化症（MS）治疗领域的三项三期临床试验结果。此前于9月2日，赛诺菲已简要公布了这些研究数据。具体数据显示，HERCULES研究达到了主要终点，而GEMINI 1和2试验未能实现其主要目标。
在HERCULES 3期研究中，Tolebrutinib在nrSPMS患者中显著优于安慰剂，成功推迟了患者在6个月内确认残疾进展（CDP）的时间，达到了主要临床终点。与安慰剂组相比，Tolebrutinib组患者CDP出现时间延迟了31%（HR 0.69；95% CI 0.55-0.88；p=0.0026）。次要终点分析显示，Tolebrutinib组的患者在残疾改善（CDI）方面表现优越，改善率为10%，而安慰剂组仅为5%（HR 1.88；95% CI 1.10-3.21；名义p=0.021）。
在安全性方面，Tolebrutinib组患者的某些不良事件发生率略有上升。其中，肝酶升高（＞3×ULN）的发生率为4.1%，而安慰剂组则为1.6%。这一副作用也在其他MS治疗BTK抑制剂的研究中有所报道。此外，在实施修订后的研究方案并进行更严格的监测之后，Tolebrutinib组的一例肝酶升高手术并发症导致的死亡情况得到了较好的控制。迄今为止，通过更频繁的监测，研究团队已有效缓解了严重肝脏后遗症。
相比之下，在GEMINI 1和2试验中，Tolebrutinib在主要终点年复发率（ARR）上与对照药特立氟胺相比没有显著差异。然而，在对次要终点汇总数据进行进一步分析时发现，Tolebrutinib组在6个月内确认残疾恶化（CDW）的时间延迟了29%（HR 0.71；95% CI 0.53-0.95；名义p=0.023）。这些数据表明，Tolebrutinib在延缓多发性硬化症（RMS）患者残疾积累方面表现出色，其结果与nrSPMS患者的CDP数据一致。
复发性多发性硬化症（RMS）指的是患者新症状发作或原有症状恶化，然后经历部分或完全康复期。而非复发继发性进行型多发性硬化症（nrSPMS）则指患者不再经历复发，但仍经历残疾逐渐累积的阶段，如疲劳、认知障碍、平衡和步态困难、肠道及膀胱功能失调、性功能障碍等。
Tolebrutinib通过调节中枢神经系统中的B淋巴细胞和活化的小胶质细胞，旨在应对大脑及脊髓中的神经炎症，从而减缓MS中残疾的积累。
关于Tolebrutinib
Tolebrutinib是一种口服、脑渗透性、具有生物活性的BTK抑制剂，可在脑脊液中达到预期浓度，从而调节B淋巴细胞和疾病相关的小胶质细胞。其安全性及有效性尚未得到全球监管机构的评估，该药目前正在进行多个三期临床研究，以评估其在MS不同形式中的治疗效果。
总结
在自身免疫领域探索BTK抑制剂的过程中，尽管多次面临失败，研究者们也取得了一些突破性进展。2023年，诺华的remibrutinib成功实现了慢性自发性荨麻疹（CSU）治疗的3期试验主要终点。目前，赛诺菲的Tolebrutinib在nrSPMS适应症上也取得了重要成果。尽管其在年复发率改善方面表现有限，但其延缓残疾积累的能力仍引人注目，特别是在未来的3期试验（PERSEUS）中有望取得更大成功。
安全性方面，赛诺菲通过更频繁的监测，有效减少了BTK抑制剂引起的肝损伤副作用。这一经验或许对其他BTK抑制剂的应用具有参考价值。然而，未来Tolebrutinib获批后的实际使用范围和频繁监测需求仍需进一步观察和评估。
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