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大脑作为人体的指挥中心，主导着动作、思考等一系列生理活动，同时也调节着各种代谢功能。其中，下丘脑弓状核（ARC）是对调节代谢至关重要的区域，负责感知胰岛素水平、调节食物摄入、控制脂肪燃烧和能量消耗等生理过程。
在肥胖及2型糖尿病等代谢性疾病中，ARC区域会发生显著的胰岛素抵抗现象，使人更容易过量饮食、脂肪积累，从而导致代谢健康问题。那么，是什么导致ARC神经元对胰岛素不敏感呢？
近日，墨尔本大学的科研团队在《自然》杂志上发表了一项重要研究。研究发现，在代谢性疾病的背景下，ARC神经元周围的神经元周围基质网络（PNN）会出现纤维化现象。这种纤维化就像浆糊一样，形成了一道物理屏障，隔绝了胰岛素与神经元的接触。
使用特定药物溶解这种“浆糊”，可以有效改善ARC的胰岛素敏感性，从而帮助小鼠减轻体重并控制血糖水平。该研究展示了纤维化的PNN在神经元旁形成了一道屏障，显著影响了ARC神经元的功能。
事实上，这种纤维化的“浆糊”就是细胞外基质（ECM），其由多糖和蛋白等大分子组成，并在细胞功能上发挥重要作用。过度的ECM沉积即为纤维化。在胰岛素抵抗情况下，外周组织中的细胞外基质纤维化同样可观察到，这会破坏胰岛素信号传导。虽然传统观念认为纤维化主要发生在外周组织，最近的研究表明，大脑内也存在 ECM纤维化现象，尤其是在急性脑损伤和一些神经系统疾病中。
在大脑中，尤其是ARC中的某些神经元周围存在一种特别的细胞外基质亚型，即PNN。研究表明，AgRP神经元（又称“饥饿神经元”）周围的PNN纤维化现象，可能干扰AgRP神经元功能，加剧代谢性疾病的恶性循环。
为了验证这个假设，研究者在高脂高糖饮食（HFHS）喂养的小鼠中进行实验。结果显示，经过12周的HFHS喂养后，小鼠ARC中PNN的染色面积和强度显著增加。这与小鼠代谢疾病的关键病理特征发展同步。
分析PNN的成分，研究者发现其中的硫酸软骨素糖胺聚糖（CS-GAG）丰度显著增加，这在神经细胞外基质和软骨中皆有类似的组成。在DIO小鼠中，PNN的周转率显著降低，纤维化现象显著。
PNN的纤维化对AgRP神经元功能造成了显著影响。研究跟踪DIO小鼠体内胰岛素的转运发现，该纤维化现象形成的屏障使胰岛素难以进入ARC，显著减弱了神经元中胰岛素诱导的AKT磷酸化现象。
使用软骨素酶ABC（chABC）注射到小鼠脑内，能够分解ARC的PNN，显著恢复胰岛素信号，减少小鼠摄食、增加热量消耗和耗氧量，从而减轻体重。
此外，使用针对CS-GAG的小分子酶抑制剂fluorosamine，能够显著减轻ARC神经纤维化，促进小鼠耗能并抑制食物摄入，达到控糖和减重的效果。通过鼻腔递送fluorosamine生物素偶联物也能够在ARC中观察到药物累积，实现类似的代谢改善效果。
对比直接靶向神经元的方法，研究者认为PNN治疗方案更为安全。目前，研究者还不能确定PNN纤维化对代谢疾病的影响比例，以及在人类中是否存在类似现象，这将在后续研究中进一步探索。
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