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阿尔茨海默病（AD）的病理过程在临床前阶段经历了较长时间的无症状病理积累，随后才出现神经退行性变，最终表现为认知能力的下降。这个过程伴随着β淀粉样蛋白（Aβ）长达二十余年的沉积，随后tau蛋白开始在内嗅皮层积累并扩散至其他区域。两种病理蛋白质的联合作用导致了突触丢失、神经元死亡和脑萎缩，一系列变化可能是由于神经生理信号传导的改变所致。在动物模型中，Aβ沉积能够引发神经元过度活跃，从而加剧Aβ病理，进一步促进tau蛋白的积累和扩散，使神经元活性减弱。因此，Aβ和tau病理被认为是协同作用的，这种“双管齐下”的神经生理学变化机制是否在人脑中同样存在仍有待进一步研究。
加拿大麦吉尔大学的研究团队在今天的《自然·神经科学》杂志上发布了最新研究成果，通过对有阿尔茨海默病家族史但没有认知症状的老年人进行大脑扫描，他们确认了这种神经动力学转变在人脑中也存在。他们发现，Aβ沉积与神经生理活动加速同时发生，而tau病理的出现则显著减缓神经生理活动，并且与认知能力下降密切相关。该研究与现有的动物和计算模型结果一致，进一步推进了对阿尔茨海默病临床前阶段病理机制的理解。
该研究通过招募104名有阿尔茨海默病家族史但无认知症状的老年人，使用PET扫描确定大脑中病理蛋白的分布，并利用脑磁图（MEG）记录大脑区域的神经活动。研究团队根据PET扫描结果将参与者分为三组：无Aβ和tau病理（Aβ-/tau-）、整体Aβ水平高但无内嗅皮层tau积累（Aβ+/tau-）、以及整体Aβ水平高且有内嗅皮层tau积累（Aβ+/tau+）。结果显示，Aβ+/tau+组的参与者慢波活动（δ-θ波段）较高，而快波活动（α-β波段）较低。研究使用嵌套线性混合效应模型发现，Aβ沉积与快波神经生理活动增强相关，α波段活动增加和δ波段活动减少，而这一影响在tau病理水平较高的参与者中减弱，表明tau相关的神经生理活动呈现减缓趋势。
研究还发现，Aβ+/tau+参与者在注意力和即时/延迟记忆领域的表现明显较差。模型计算表明，tau积累对Aβ沉积和α波段活动间关联的影响更强，这类参与者的认知功能下降更加明显。在进一步评估各个认知领域时，研究在注意力领域中发现了相同的相互作用，并且扩展到即时记忆领域。
最终，研究人员汇总了既往研究中Aβ和tau沉积随时间变化的数据，并招募了一组独立的轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病患者样本。通过最新研究发现的病理蛋白与神经生理活动间的协同变化，能够预测晚期疾病的发生，并且这项预模型在不同研究地点、参与者样本、PET示踪剂和MEG仪器的条件下都保持了稳健性。
综上所述，这项研究首次揭示了早期Aβ和tau病理在有阿尔茨海默病家族史但无认知症状的成年人皮层神经生理活动中的相互作用，以及它们与纵向认知功能下降的关联。研究表明在临床症状出现前，Aβ沉积与快波活动增强在皮层内共同发生，而随着tau蛋白的积累，Aβ沉积相关的神经生理活动由增强转变为减缓，伴随特定认知功能的下降。研究团队认为，未来对纵向的神经影像学数据收集将进一步阐明阿尔茨海默病病理过程的时间性和神经生理活动的变化，并为转化研究提供新的诊断、预后和结果监测工具，以及理想的治疗靶点。
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