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【导读】
针对骨骼肌疾病的实验性细胞疗法效果甚微，主要原因在于它们使用了定型的肌原祖细胞，而非真正的肌肉干细胞，即卫星细胞。在这项研究中，科研团队提出了一种从骨骼肌组织生成体外衍生卫星细胞（idSCs）的方法。
2024年9月11日，哈佛大学干细胞与再生生物学系的Lee L. Rubin团队在《Nature Biotechnology》期刊上发表了题为“类器官培养促进小鼠成肌细胞去分化成能够完全再生肌肉的干细胞”的研究论文。研究结果表明，idSCs可能成为治疗遗传性肌肉疾病、创伤引起的肌肉损伤以及年龄相关的肌肉无力的可扩展细胞来源。
研究介绍
卫星细胞，即经典肌肉干细胞，负责出生后肌肉的生长和再生。它们处于静止状态，位于基底层和肌膜之间的生态位中。再生过程激活这些细胞后，它们会不对称分裂，自我更新或形成定型的肌原祖细胞。之后，这些成肌细胞分化并融合，形成骨骼肌的功能成分——肌管。缺少卫星细胞，骨骼肌的再生将完全消失。在肌肉发育或再生过程中，一部分卫星细胞会恢复静止状态，重新填充生态位，准备进行未来的再生。
有人曾假设移植卫星细胞可以治疗肌肉疾病和创伤性肌肉损伤。然而，骨骼肌中的卫星细胞非常稀有。现阶段，还不清楚如何在培养中保持其干细胞特点的同时，有效增加它们的数量，尤其是重新填充其生态位的能力不足。在常规培养条件下，卫星细胞会进入细胞周期并转变成成肌细胞。尽管两者皆能生成肌肉纤维，但移植后，卫星细胞的效率高出成肌细胞数千倍。卫星细胞不仅能在整个生命周期中重新填充干细胞生态位，自我更新并维持肌肉再生。
在三维环境中培养细胞，可以复原多个组织的干细胞生态位条件，使成体干细胞增加，并维持其分化与成熟的能力。研究团队探讨了3D培养对成肌细胞增殖的影响。成肌细胞可以生成骨骼肌类器官（SkMO），其中包含类似卫星细胞的细胞。在移植到受损或患病肌肉中后，idSCs的肌肉再生功能与天然卫星细胞相似。尽管idSCs在转录和表观上与卫星细胞不同，但它们共享已知的静止和肌原定型的调节通路，使其成为一个有趣的研究领域。
研究进展
idSCs恢复了与卫星细胞相当的肌肉功能。研究发现，移植的idSCs和成肌细胞在产生肌肉力量方面有显著差异。idSC产生的力量约为138±20.49kN×m²，接近卫星细胞产生的力量（178±16.43kN×m²），而成肌细胞产生的力量则几乎无法检测到（3±0.88kN×m²）。这得到了评估最大破伤风力和抽搐力时的进一步支持。组织学评估显示，经过idSC或卫星细胞移植后的肌肉纤维数量大幅增加，分别达到1,535±145根纤维和1,965±313根纤维，与成肌细胞和盐水对照组相比，差别显著。
在再生后的肌肉中，idSCs和卫星细胞同样重新占据了卫星细胞生态位。nGFP idSCs的验证结果显示，98.2%±2.2% CD9CD104++−的细胞属于idSCs，而CD9CD104+−群体中87.6%±6.6%的细胞也表现出相似的肌肉形成能力和比力值。移植后的idSCs在功能性肌肉生成方面与卫星细胞表现类似。
在人类SkMO形成后，PAX7细胞的比例相对稳定，占总细胞的5%±1%。与成肌细胞中的PAX7细胞多数为MYOD（84%±2%）不同，SkMO中的PAX7细胞多数不是MYOD。此外，从增殖成肌细胞过渡到人类SkMO时，EdU细胞的比例大幅下降，进一步支持了SkMO驱动成肌细胞去分化到静止状态的结论。
研究结论
大规模生产细胞是临床细胞疗法的一大障碍。团队目前的方法（旋转瓶培养或轨道摇动培养）应能轻松转移到中大规模生产同种异体细胞的领域。然而，自体使用的细胞需要较少的扩增但需在不同患者中生成。未优化之前，团队已成功在4个患者成肌细胞样本中生成数千个SkMO/批次。
在移植10,000个idSCs到经过辐照和CTX处理的小鼠后，结果显示，idSCs足以再生受损肌肉。随着生产方案和培养基的进一步优化，团队有望从单次肌肉活检中，生成1,000万个人类idSC，从而修复人类TA肌肉。这一方法的未来迭代，结合基因疗法或CRISPR介导的基因编辑，可用于治疗遗传性肌肉疾病、创伤引起的肌肉损伤和年龄相关的肌肉无力。
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