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干细胞的谱系可塑性在组织稳态和损伤修复中的关键作用已逐渐引起科研界的广泛关注。成年人每天会因细胞磨损而损失500-700亿个细胞，这些细胞通过驻留在组织中的特定干细胞进行补充。通常，驻留性干细胞在组织的独特环境中保持自我更新和特定细胞的分化。然而，当组织结构受损时，这些干细胞的生态位会被破坏，导致稳态失衡。研究表明，此时干细胞会进入一种名为谱系可塑性的状态，这一过程使其能够迁移到损伤部位并分化为其他类型的细胞。
谱系可塑性是应对损伤的典型反应，赋予干细胞多样的命运选择，以同时表达新旧谱系细胞的标志性转录因子为特征。当损伤修复完成后，干细胞会从可塑性状态退出，重新回到它们的生态位并恢复稳态。这一退出过程如果出现紊乱，可能导致慢性损伤或癌变（《Science》 | 前列腺癌谱系可塑性依赖于JAK/STAT炎症信号通路）。当前，科学界对干细胞如何退出谱系可塑性状态的机制尚不明确。
大多数有关干细胞谱系可塑性的研究多集中在皮肤损伤、移植及肿瘤领域。作为理想的研究模型，皮肤中存在两类成体干细胞——位于毛囊突起的毛囊干细胞（HFSCs）和表皮基底层的表皮干细胞（EpSCs）。在皮肤受损时，HFSCs和EpSCs会迁移出它们的生态位，进入谱系可塑性状态，以修复组织。皮肤干细胞谱系可塑的一大特征是同时表达HFSCs的Sox9和EpSCs的Klf5。有趣的是，离体分离并在富血清及营养因子培养下的HFSCs也会进入类似的谱系可塑性状态，表现为Sox9和Klf5的共表达。这一现象背后的机制仍有待进一步研究。
近期，美国洛克菲勒大学霍华德休斯医学研究所的Elaine Fuchs研究团队在《Science》杂志在线发表了题为《维生素A在合成谱系选择中的作用》的研究文章。该研究以小鼠皮肤损伤为模型，发现未能退出谱系可塑性的皮肤干细胞不能有效促进毛发再生和皮肤修复，并首次鉴定维生素A作为调控毛囊干细胞谱系选择的关键因子。
研究团队首先构建了Klf5-EGFP-NLS HFSCs细胞模型，该细胞在富血清条件下表达Klf5，在撤掉血清后Klf5表达会降低。通过此模型，作者筛选出三种能显著降低Klf5水平的小分子，包括ERK抑制剂（ERKi）、蛋白酶C抑制剂（PKCi）和全反式维甲酸（atRA）。鉴于ERKi在毛发周期中的作用，作者进一步关注了PKCi和atRA。虽然atRA不如PKCi在降低Klf5水平上的效果显著，但其能显著促进Sox9表达，并在组合使用时更能促进谱系可塑性状态的退出，支持HFSCs身份。单细胞RNA测序进一步证实了这一结果。总的来说，数据表明atRA和PKCi对脱离谱系可塑性状态并维持HFSCs身份有重要作用。
随后，研究团队在HFSCs中引入视黄酸反应元件（RARE）-RFP，通过转染视黄酸存在下与视黄酸受体（RAR）-维甲酸X受体（RXR）结合来监测视黄酸代谢活性。atRA、视黄醇或维生素A都能激活上述细胞的RFP表达，表明HFSCs不仅能代谢视黄醇为atRA，还具备atRA受体。在体内同样观察到皮肤损伤情况下RFP活性降低并诱导谱系可塑性状态；损伤两周后RFP活性恢复且SOX9+KLF5+细胞数量减少，表明atRA和谱系可塑性修复过程负相关。进一步，利用Sox9CreER;Rxra-fl/fl小鼠在HFSCs中敲除RXRa，发现即使在无损伤情况下，HFSCs也表现出谱系可塑性特征，充分证明atRA信号抑制谱系可塑性并维持HFSCs身份。
接着，团队分离了WT和RXR敲除小鼠的HFSCs并通过ATAC-seq分析了atRA在染色质水平上的影响。结果显示atRA在染色质水平上消除谱系可塑性状态并促进HFSCs身份的维持。
尽管atRA对谱系可塑性状态的退出至关重要，但其并不足以完全复制HFSCs的体内特征。为了进一步研究，团队考察了atRA与已知调控HFSCs信号通路的功能。HFSCs生态位中的内突出层产生BMPs，并维持HFSCs在静息状态。尽管atRA允许HFSCs增殖，但低剂量atRA（10 nM）结合BMPs却能引发细胞周期退出并表现出静息特征，表明atRA通过建立染色质基础协同BMPs维持静息状态。相比之下，在新的生发周期中，HFSCs在BMP抑制剂和WNT激活调控下从静息态转变为激活态。激活的HFSCs形成两种干细胞群体：SOX9+TCF3/4+ 和 LEF1+TCF1+。有趣的是，R-spondins（WNT激动剂）与atRA结合也能促进HFSCs的激活，但所需atRA浓度要比维持静息的浓度高10倍，提示atRA浓度决定HFSCs维持静息（低水平）或激活（高水平）状态。通过使用atRA介导的表皮抑制和谱系可塑性退出特性，研究结果显示HFSCs的谱系可塑性退出是接受毛囊微环境信号分化的先决条件。
最后，利用Sox9CreER;Rxra-fl/fl小鼠及皮肤Cyp26b1（atRA降解酶）转染实验，研究证实HFSCs在皮肤损伤时缺乏atRA代谢活动更易进入损伤上皮，却会限制毛发生长，表明皮肤损伤后恢复atRA活性对于谱系可塑性退出及毛发生长是必需的。而维生素A饮食缺乏的小鼠在皮肤损伤时，HFSCs也更多进入谱系可塑性状态，但通过外部涂抹atRA可以抑制这一过程。尽管缺乏atRA能促进HFSCs向上皮募集参与修复，但却延缓皮肤屏障的恢复，说明谱系可塑性退出是皮肤修复的基础。
综上所述，该研究首次指明干细胞谱系可塑性退出对组织稳态维持的重要性，并阐明了维生素A代谢在干细胞谱系选择中的关键作用，对毛发生长、损伤修复及肿瘤治疗具有重要意义。
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