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基因表达的依赖性机制受益于转录激活因子和转录辅助因子的协同作用，这一现象为通过调控基因表达治疗疾病提供了一种颇具前景的方法。在诸多辅助因子中，一类含有bromodomain（BD）和extraterminal（ET）结构域的BET蛋白家族尤其重要，包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。这些蛋白通过特异性识别染色质的乙酰化标记，从而调控基因表达，被认为是基因表观调控的关键分子。
BET家族蛋白的BD结构域在基因调控中扮演两种重要角色：一方面，通过与乙酰化组蛋白结合，将BET蛋白招募至基因的增强子和启动子区域，促进基因的激活；另一方面，这些结构域通过特殊的组蛋白伴侣活性，助力基因的转录延长。此外，BET蛋白的ET结构域能够与多种转录调控因子结合，进一步影响基因表达。在这些蛋白中，BRD4因其对癌基因MYC的转录表达支持而备受关注。长期以来，人们认为BRD4通过结合乙酰化组蛋白，招募正性转录延长因子（P-TEFb），促进癌基因的持续表达。
BET抑制剂（BETi）通过与BD结构域竞争性结合，阻断BET蛋白与染色质的相互作用，从而抑制癌基因的转录。这些抑制剂在多种癌症中显示出强大的抗肿瘤活性，特别是在像MYC这样的致癌基因上。然而，临床试验发现，对雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者，BET抑制剂未显示出显著疗效。雌激素受体（ER）通过激活如MYC和CCND1这类癌基因的转录，促进肿瘤生长。因此，ER在ER+乳腺癌患者中的角色至关重要。尽管在ER+乳腺癌治疗上取得了一定进展，治疗耐药性依然是个重大挑战，特别是对高风险患者，他们常常面临有限的治疗选择和不佳的预后。对于这些患者，BET抑制剂被寄予厚望。
2024年9月9日，洛克菲勒大学的Robert G. Roeder博士（Arnold and Mabel Beckman教授）和张思聪博士（研究助理）在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表了名为《Resistance of estrogen receptor function to BET bromodomain inhibition is mediated by transcriptional coactivator cooperativity》的研究文章。该研究揭示了一个重要机制：在ER+乳腺癌中，尽管BET抑制剂能抑制部分基因的表达，但MYC等关键癌基因的转录依然活跃。这并非是乳腺癌细胞对BET抑制剂演化适应的结果，而是由于BRD4可以通过一种不依赖BD结构域的机制，与其他转录辅助因子相互作用，继续激活这些癌基因。这一发现解释了BET抑制剂在ER+乳腺癌患者中疗效有限的原因。
研究人员首先比较了使用BET抑制剂与去除BET蛋白后对转录的影响，发现MYC等基因的转录依赖于BET蛋白而非BD结构域的功能。由于BET蛋白在ER介导的转录调控中的具体作用尚存争议，研究人员比较了所有BET蛋白的功能。他们发现，只有BRD4通过不依赖于BD结构域的方式激活MYC等癌基因的转录。当从细胞中去除BRD4后，BET抑制剂的抗癌效果显著增强。通过生化实验发现，BRD4能够与参与基因转录的重要调控复合物Mediator结合，并且此过程不依赖于BD结构域。利用细胞编辑手段干扰Mediator的功能后，发现BRD4在基因增强子上的结合显著下降。由此，研究人员揭示了一种新的BRD4招募方式。
此外，研究团队发明了一种分析RNA聚合酶II及其相关因子作用的新方法——mass spectrometry with DTME crosslinking (MSDC)。他们发现，BET蛋白通过促进Pol II与转录延长因子（如SPT5、SPT6，PAF1复合物）相互作用，促进基因的转录延长，而这一过程不依赖于BD结构域。相反，去除BET蛋白后，P-TEFb在一些基因区域的结合甚至有所增加。因此，研究进一步阐明了BET蛋白在不依赖BD的情况下促进转录延长的机制。
此研究对于理解ER驱动的基因调控机制具有重要意义。不仅揭示了BET蛋白在癌症中复杂的作用机制，尤其是在没有BD结构域参与下的关键功能，同时为新型抗癌疗法的开发提供了新的方向。通过深入研究这些机制，希望能够克服现有内分泌疗法的抗药性，改善包括乳腺癌在内的多种癌症的治疗效果。
参考文献
https://www.nature.com/articles/s41594-024-01384-6
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