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CAR T细胞疗法因其在某些血液恶性肿瘤中的显著疗效而备受关注。尽管如此，由于CAR T细胞属于活体药物类型，其在体内的活性难以控制，为临床应用带来了挑战。本文探讨了利用小分子调节开关系统来控制患者体内CAR T细胞功能的方法，并分析了CAR T细胞领域面临的主要障碍，这些障碍可能通过开关系统加以克服。
CAR T细胞疗法背景简介
CAR T细胞是通过基因工程改造以表达嵌合抗原受体的一种T细胞，广泛用于各种血液恶性肿瘤的治疗。例如，针对CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞已被FDA批准用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。与此同时，CAR T细胞疗法在其他类型的血液恶性肿瘤及实体瘤中的应用也在不断研究中。
CAR T细胞的一个显著特性是它们可以在体内长期存在。这种持久的存在能力一方面带来了长期治疗的希望，但另一方面也带来了难以控制的风险。对比一般的药物，一旦这些活体药物引发严重副作用，立即停止使用并非易事。
为了解决CAR T细胞可控性差的问题，人们开发了多种方法，其中一个关键策略是通过小分子药物来调节CAR T细胞的功能。通过这种方法，我们可以对CAR T细胞的活性进行精准调控，实现安全有效地治疗。接下来，我们将具体讨论几个典型的小分子调节开关系统的案例。
CAR T细胞调节开关系统解析
启动型开关（ON）
2015年， Lim等人提出了一种CAR诱导调控的概念，即通过小分子药物实现CAR T细胞的活性控制。这种“分裂CAR”将CAR分为两条多肽链，通过小分子药物诱导其重组，以实现对CAR T细胞活性的调节。尽管初步研究显示出希望，但他们发现用于临床转化的ON-switch体系需要进一步优化。
理想的小分子诱导开关应具有以下特征：①人类来源的蛋白质成分，降低免疫原性；②良好的表达和稳定性；③无毒且具有良好的药代动力学特性，并且④便于长期口服给药。
目前，多个研究组设计了具有潜在临床应用的小分子调节的ON开关系统。例如，工程抗体片段（Fab）仅在药物ABT-737存在的情况下特异性识别人BCL-xL。虽然ABT-737会引发血小板毒性，但研究人员设计了基于BCL-2和FDA批准的Venetoclax的其他ON-switch，用于实现对CAR T细胞的调控。
关闭型开关（OFF）
与ON-switch相对应的是OFF-switch系统，即通过添加小分子药物破坏蛋白质-蛋白质相互作用，抑制CAR T细胞活性。例如，STOP-CAR包含一种计算设计的异二聚体，可被小分子药物破坏，从而阻断CAR信号传导。
另一个例子是SNIP-CAR系统，其中蛋白酶作为CAR链的一部分表达，通过添加蛋白酶抑制剂来防止CAR裂解并维持功能性全长CAR链。此外，达沙替尼（一种酪氨酸激酶抑制剂）也被用于抑制CAR T细胞下游信号传导，防止细胞耗竭和过度激活。
自杀基因
在出现严重副作用情况下，CAR T细胞的自杀基因是一种有效控制策略。诱导型caspase-9（iCasp9）系统及单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）系统都是经典的例子，通过药物诱导这些基因可以实现CAR T细胞的快速消除。
开关系统优缺点分析
每种开关系统在应用于CAR T细胞时都有其独特的优缺点。自杀基因具有迅速响应的优点，可以在几小时内有效消除CAR T细胞。然而，ON-switch系统需要移除小分子药物以关闭激活，而SNIP-CAR则需要连续施用抑制剂。相比之下，ON和OFF开关提供了可逆性调控的优势，并且功能失活突变对临床结果的影响较小。
不同开关系统的共表达也可以实现对细胞功能的并行调控。例如，iMC开关与自杀基因的结合，可以通过两种不同的药物独立调节CAR T细胞的共刺激和凋亡。
结论
尽管许多小分子依赖性开关系统在未来的临床应用中充满希望，目前只有自杀基因和rimiducid诱导MyD88/CD40共刺激开关在临床中有所应用。引入额外调控元件可能带来免疫排斥问题，因此开发基于人类蛋白质成分的开关系统显得尤为重要。相信随着小分子调节开关模块的进一步研究和优化，CAR T细胞疗法将迎来更多的突破和应用领域。
参考文献:
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14712598.2024.2371034?src=exp-oa#d1e223
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