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2024年8月6日，清华大学生命学院、免疫所及生命中心的刘万里教授团队，联合清华大学药学院饶燏教授团队和北京大学肿瘤医院丁宁研究员团队，在《细胞发现》（Cell Discovery）期刊上发表了一篇题为“PROTAC技术通过降解BTK蛋白缓解自身免疫疾病的炎症反应”的论文。
该研究通过使用两类自身免疫疾病小鼠模型，结合一系列体内外实验，展示了最新一代BTK-PROTAC降解剂在缓解和抑制自身免疫疾病中自身抗体及炎症产生方面的显著效果。研究还发现，BTK-PROTAC分子在抑制BTK非酶活的脚手架功能以及减轻由单核/巨噬细胞主导的疾病进展方面，比传统的BTK抑制剂具有明显的优势。
蛋白靶向降解技术（PROTAC）是一种通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）和小分子来敲除靶标蛋白的新技术。近年来，随着多种PROTAC分子进入临床试验阶段，这种技术在学术界和工业界引起广泛关注。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞发育、增殖、活化和分化的关键蛋白，也是治疗B细胞肿瘤的重要靶点。
早在2018年，饶燏与刘万里团队便合作开发了全球首个靶向BTK的PROTAC降解剂，用于应对因BTK突变体C481S导致的Ibrutinib耐药问题（Cell Research 2018）。随后，研究团队通过优化配体和连接体，开发出新一代BTK降解剂L18I，表现出更高的溶解度、效率和靶向性。L18I在治疗人B细胞源性非霍奇金淋巴瘤中，对多种BTK突变形式显示出良好的降解效果，并在小鼠模型中有效抑制人B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤的生长，且无明显副作用（Leukemia 2019）。
除了BTK在B细胞肿瘤中的研究，越来越多的证据表明BTK功能紊乱在自身免疫性疾病中的致病作用。尽管已有BTK抑制剂用于治疗这类疾病，但其临床效果参差不齐，还存在安全性问题。与只能抑制蛋白活性的抑制剂不同，BTK靶向的PROTACs可以降解整个蛋白，从而抑制蛋白的所有功能。鉴于此，研究团队认为L18I可能成为治疗自身免疫性疾病的潜在候选分子。
基于此，研究团队利用BM12诱导的系统性红斑狼疮（狼疮）小鼠模型和pristane诱导的狼疮及弥漫性肺泡出血（DAH）小鼠模型，探究L18I对自身免疫性疾病的影响。BTK作为BCR信号通路的重要分子，与狼疮患者外周血B细胞的异常活化密切相关。在本研究中，L18I和Ibrutinib均可有效减轻BM12诱导的狼疮症状，显著减少血清中的自身抗体和肾小球中的免疫复合物沉积。此外，L18I在体外实验中相较于Ibrutinib，更能有效抑制TLR信号通路的活化。
除了B细胞外，BTK在单核/巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等髓系细胞中也大量表达。在DAH小鼠模型中，研究发现L18I显著降低了患病率，缓解了肺出血和免疫细胞浸润，同时减少了小鼠的死亡率。通过流式细胞术分析，L18I药物有助于维持肺部正常的免疫细胞环境。此外，L18I相比Ibrutinib在降低单核/巨噬细胞活化后的炎性细胞因子表达方面效果更佳。
综合上述研究，L18I不仅通过减少抗体分泌来缓解狼疮症状，还通过减轻炎症反应来缓解DAH。考虑到Ibrutinib因脱靶效应产生的多重副作用，L18I有望成为一种更安全、更有效的治疗自身免疫性疾病的替代方案。
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