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【导读】
MDM2泛素连接酶在许多肿瘤中过表达，是导致p53失活的主要因素，这使得MDM2成为一个潜在的治疗靶点。然而，临床试验表明，目前的MDM2抑制剂因p53诱导的反馈增强了MDM2的表达而失败，因此需要寻找新的适应性基因型或靶标组合。
8月30日，由中山大学李轩教授团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》期刊上发表的研究论文揭示了ULK1是MDM2抑制剂APG115的合成致死基因。研究通过高通量筛选，发现ULK1的缺失显著提高了癌细胞对APG115的敏感性，导致典型的细胞焦亡。机制研究表明，p53通过直接介导GSDME转录来诱导基础水平的焦亡，同时ULK1缺失减少了线粒体自噬，导致活性氧(ROS)增加，进而通过NLRP3-Caspase信号通路激活GSDME。此外，在铂类耐药肿瘤中，线粒体自噬的增强使得ULK1耗竭/p53激活对这些肿瘤具有协同致死作用，直接诱导细胞焦亡。
背景知识
肿瘤蛋白p53（TP53）是细胞命运的核心决定因素，通过启动细胞周期阻滞和程序性细胞死亡等途径调控细胞过程。然而，在大部分肿瘤中，p53失去活性。尽管野生型p53基因存在于许多肿瘤中，泛素连接酶MDM2通过蛋白酶体途径介导其降解，最终导致p53的功能缺陷。从而，恢复p53功能通过抑制MDM2活性被认为是治疗这些肿瘤的一种有效策略。然而，由于MDM2的反馈机制，现有的MDM2抑制剂在临床应用中表现不佳。因此，亟需确定新的辅助治疗靶点来优化治疗策略。
细胞焦亡是一种新发现的程序性细胞死亡方式，不同于细胞凋亡。细胞焦亡需要炎症性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)裂解和激活GSDM家族蛋白，其中GSDM蛋白的表达对焦亡的启动至关重要。以往研究已表明肿瘤中GSDM家族成员的失活或低表达是促进肿瘤进展和治疗耐药的关键因素。而炎症小体通路则在细胞焦亡的激活中起重要作用，但其在上皮源性细胞中的作用仍需进一步研究。
研究发现MDM2i治疗联合ULK1缺乏能有效杀死癌细胞
研究人员利用APG-115预处理ULK1敲除细胞24小时，发现这些细胞显现出焦亡的特征，包括细胞膜和胞质中囊泡样结构的聚集。流式细胞术检测结果显示，MDM2i处理的ULK1敲除细胞中Annexin V/PI双阳性细胞比例显著增加。乳酸脱氢酶（LDH）释放实验也表明，APG-115处理ULK1敲除细胞的LDH释放显著增加。这些结果表明，MDM2抑制剂与ULK1缺乏联合作用可诱导癌细胞显著的细胞焦亡。
进一步研究发现，p53激活通过直接增强GSDME mRNA的转录来促进细胞焦亡，而ULK1缺乏则通过增加GSDME蛋白的切割和激活来促进焦亡。结合两者的作用机制，p53可能通过GSDME转录诱导焦亡，而ULK1的缺失则增强了GSDME蛋白的活化，从而有效诱导细胞焦亡。
线粒体自噬缺陷联合p53激活可逆转铂耐药性
铂类药物是治疗实体瘤常用的药物，而耐药性仍是挑战之一。研究人员发现，线粒体自噬在铂类药物耐药性中起关键作用。经过对A549和A2780细胞系长期亚致死剂量的铂类药物处理，产生了耐药细胞系。经MTT实验确认耐药程度，发现这些细胞系中自噬相关基因表达升高，而焦亡相关基因GSDME表达显著下降。此外，耐顺铂细胞株在TNFα和CHX处理后，LDH释放减少，Annexin V/PI双阳性信号低。这些结果表明，自噬增加和焦亡抑制可能在铂耐药性中起关键作用。
进一步的药物联合试验表明，ULK1敲低联合APG-115可有效诱导耐顺铂细胞死亡。这表明，抑制自噬和激活p53介导的细胞焦亡具有逆转铂类耐药性的潜力，为临床干预提供新的方向。
研究小结
综上所述，研究人员开发了一种创新方法，通过结合MDM2抑制剂及靶向自噬相关基因来增强细胞焦亡，诱导肿瘤细胞死亡。这种组合疗法的协同作用及其分子机制表明，过度激活自噬的癌症对MDM2抑制剂更为敏感，这一发现为p53激活的抗肿瘤疗法提供了新的途径。同时，该研究为选择铂类耐药患者的临床治疗策略提供了理论依据。
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