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CAR转基因表达的调控在CAR-T细胞反应中至关重要，传统上常用组成型启动子来驱动CAR表达，从而获得可预测的CAR水平和抗肿瘤活性。然而，由于CAR-T疗法的特殊性，某些情境下需要更加精细的转录调控。为实现此目标，可以运用诱导型转录系统，通过转录因子（TF）与CAR序列附近的特定DNA结合域互动来控制CAR的表达。
近日，一篇名为“Regulation of CAR transgene expression to design semiautonomous CAR-T”的文章探讨了利用可变基因表达应对CAR-T疗法的挑战。文章从组成型启动子入手，并讨论了自主控制CAR的策略。
从临床角度来看，CAR-T细胞疗法面临的主要挑战包括：（1）细胞因子释放综合征（CRS）；（2）CAR-T细胞耗竭；（3）抗原逃逸；（4）靶向非肿瘤细胞。
细胞因子释放综合征（CRS）
当前，已有一些应对CRS的策略，例如类固醇和/或IL-6受体结合抗体治疗。然而，相较于其他免疫疗法，CAR-T治疗导致的CRS毒性更高。解决这一问题的方法之一是改进制造工艺，以生成富含干细胞样T细胞群体的CAR-T疗法，进而降低CRS的发生率。另一种方法是通过基因修饰，降低CAR的活性以减少细胞因子风暴的强度。此外，CAR-T细胞可以自主分泌IL-6或IL-1结合因子，预防性地降低促炎性白细胞介素浓度，以防止CRS的发生。
CAR-T细胞耗竭
此问题由多种因素引发，包括来源于CAR的强直信号和肿瘤微环境的影响。通过限制CAR的表达可解决由于强直信号引起的耗竭，而由肿瘤微环境导致的耗竭则可以通过分泌促进持久性的细胞因子来缓解。与CRS不同，CAR-T细胞耗竭难以检测，因为缺乏全身标志物。
抗原逃逸
抗原逃逸是指肿瘤细胞失去其CAR激活抗原或无法检测到的情况，导致耐药肿瘤细胞群的形成，使CAR-T治疗失效。为应对这一问题，可以使用靶向多个抗原的CAR或者增加CAR数量。
靶向非肿瘤细胞
在治疗实体瘤时，CAR-T面临的一大挑战是靶向非肿瘤细胞。通过控制抗原受体的表达，可以在CAR-T攻击健康组织时使其失活。此外，自主调节系统也可以帮助CAR-T细胞失活。
临床中使用的组成型启动子
文章汇总了市场上和临床使用的CAR-T细胞疗法，多数采用内源性和非诱导性的人类延伸因子1α（EF1α）启动子，以确保淋巴细胞中的恒定转基因表达。此外，MND启动子与EF1α相比，在减少细胞耗竭的同时保持毒性，而MSCV启动子特别适用于长转录本表达和CRISPR开发的CAR-T细胞。
这些启动子是诱导型表达控制系统的重要组成部分，如Tet-on/off系统。该系统利用四环素及其衍生物控制基因表达，但也面临潜在的免疫原性问题和长时间或频繁化学诱导剂的限制。
自主控制CAR
自主控制CAR根据环境变化表达，其基础是SynNotch系统。SynNotch是天然表达的Notch受体的改良版本，能够对抗CAR-T细胞的耗竭，并通过减少强直信号调控CAR活性。此外，SynNotch还能够实现多信号组合的高级控制，如AND逻辑门，确保T细胞在遇到多个目标抗原时才启动。比如，Arsenal公司的AB-1015和AB-2100等产品已经进入临床试验。
总结
总体而言，较弱的组成型启动子可能更有利于CAR-T细胞的持续性和制造过程。随着诱导型系统的发展，未来CAR-T治疗将有望通过外部控制系统与SynNotch调节的自主CAR-T相结合，迈向新阶段。
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