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8月7日，中国科学院杭州医学研究所组学与智慧医疗中心与瑞典乌普萨拉大学（Uppsala University）、华大生命科学研究院及华大基因等合作，在国际著名期刊《自然》（Nature）上发表了一篇题为《Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers》的研究论文。该研究介绍了世界首个大规模结直肠癌多组学研究成果，并结合临床信息，深入分析了与临床表现及疾病进展密切相关的分子特征。
结直肠癌是一种全球高发的癌症，每年新增病例约190万，患病率在所有癌症中排名第三。其中约20%的患者在确诊时已经发生转移，导致其死亡率在癌症中名列前茅，成为威胁人类健康的重要难题。
为了更好地理解结直肠癌的发病机制，研究团队对瑞典U-CAN（Uppsala/Umeå Comprehensive Cancer Consortium）队列中的结直肠癌样本进行了测序分析。基于华大智造DNBSEQ测序平台，科研人员对1063名结直肠癌患者的样本进行了全基因组和转录组测序，其中包括782例结肠癌和281例直肠癌，21%（223例）为微卫星不稳定（MSI）肿瘤。研究共获取了约412TB数据，并有94%的病人具备完整的五年临床随访记录，形成了全球最大的结直肠癌多组学研究数据库。该研究系统性揭示了结直肠癌的基因组变异图谱，并通过基因表达分型找到了一些预后相关的分子特征。
按照全基因组突变负荷的高低，患者被分为超突变型（23%）和非超突变型（77%）。由于MSI肿瘤通常伴有DNA错配修复基因缺陷，因此在该队列中，超过90%的超突变型肿瘤为MSI。拥有超突变特征的微卫星稳定（MSS）肿瘤则携带POLE或其他与DNA修复通路相关的基因突变。MSI肿瘤中富集了如APC, TP53和KRAS等驱动基因突变，而非超突变型肿瘤中更常见PIK3CA及BRAF等突变。基于此队列，研究识别出了96个显著突变基因，其中24个为潜在的新驱动基因。值得注意的是，WNT, EGFR和TGF-β通路相关的驱动基因与结直肠癌生存显著相关。
在突变特征谱（Mutational Signature）分析中，共鉴定出了47个已知和9个新发现的结直肠癌突变特征（SBS-CRC1至SBS44，DBS-CRC1至DBS-CRC5，ID-CRC1和ID-CRC2）。其中，SBS28和DBS-CRC5显著关联于POLE突变的MSS肿瘤，SBS-CRC1、DBS-CRC3和ID-CRC1则是DNA错配修复通路缺失的特征。此外，SBS44阳性的HM样本显示出更长的生存期。新发现的突变特征可能成为结直肠癌早期诊断和预后评估的重要生物标志物。
通过时序分析，研究团队确定了9个与结直肠癌早期事件相关的驱动突变基因（如APC, TP53, KRAS等）。还有部分基因（如TRPS1, GNAS, CEP170）的突变则倾向于在癌症的后期阶段出现，为结直肠癌的早期检测和靶向治疗提供了新思路。此外，利用高深度全基因组测序，研究还在线粒体基因组和非编码区域中发现了一些与疾病相关的突变。
研究团队还通过整合分析同一肿瘤样本的基因组和转录组数据，发现RTK-RAS, PI3K, P53和TGF-β通路相关基因（如EGFR, KRAS, PIK3CA等）的突变均与基因表达增加有关，而抑癌基因APC, PTEN和TP53的突变一般伴随着基因表达减少。
在解析基因表达差异谱的基础上，研究确定了5种预后亚型（Colorectal Cancer Prognostic Subtypes, CRPS）。相比经典的CMS分型（Consensus Molecular Subtypes, CMS），新构建的CRPS分型系统能更准确地预测预后。在不同的结直肠癌队列中，这些亚型均得到了验证。尤其是部分在经典CMS4型定义为预后不好的肿瘤，在CRPS分型中被重新归类为预后较好的类型。
利用深度学习算法ResNet50，研究团队开发的CRPS分型工具已在Github上开源，为未来结直肠癌的研究和临床治疗提供了重要支持。该工具不仅增强了预后评估的准确性，同时也为深入理解疾病机制提供了创新方法。
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