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摘要： 抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, 简称ADCs）是通过化学方法将人源化抗体与小分子药物结合而成的药物。ADCs能够将细胞毒性药物精确递送至特定部位，减少副作用，在肿瘤治疗中显示出良好的前景。目前，已有十四种ADC获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，约297种ADC处于肿瘤临床前或临床阶段的研究中。鉴于这些成果，一些科学家探索了ADC在非肿瘤性疾病（如关节炎、重症肌无力、免疫性疾病和肾衰竭）中的潜力。然而，关于ADC在非肿瘤性应用方面的研究数据有限。本综述集中探讨了ADC在这些非肿瘤领域的应用，包括其开发研究、测试程序、体外评估和临床前测试。此外，还总结了ADC在非肿瘤性应用中的限制、困难与前景。
1. 引言
抗体-药物偶联物（ADCs）利用单克隆抗体（mAb）通过合适的连接物与细胞毒性剂相结合，以便高效靶向特定组织。ADCs以“制导导弹”著称，主要由三部分组成：一种针对目标组织的单克隆抗体，一个活性药物分子，以及一个可裂解或不可裂解的连接物。临床上较常见的ADC载体是单克隆抗体，因为它们具有强大的结合力和目标选择性。ADCs在治疗癌症时，能够减少非靶标毒性，提高了治疗的安全性和有效性。
ADCs在肿瘤学领域的应用最早可以追溯到Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamicin)，其于2000年获得FDA批准用于治疗CD33+急性髓系白血病。然而因安全性问题，该药物曾于2010年撤市，后来在优化剂量方案后于2017年重新获得批准。继Mylotarg®之后，Adcetris® (brentuximab vedotin) 和Kadcyla® (ado-trastuzumab emtansine) 也陆续获得批准，并成为市场上成功的ADC产品。至今，全球已有十四种ADC获准应用于实体瘤和血液恶性肿瘤治疗。
根据clinicaltrials.gov数据显示，截至2023年6月19日，共有235项ADC临床试验，绝大多数涉及癌症治疗。然而，ADCs在非肿瘤应用的研究仍较为零散，但这种趋势近年来有所变化。例如，Everts等人通过研究E-selectin导向的免疫偶联物递送地塞米松，开启了ADC在非肿瘤性应用的探索之路。此后，针对多种非肿瘤性疾病的ADC应用尝试，包括炎症性疾病、细菌感染、心血管疾病和肾衰竭等，开始逐渐增多。
2. 超越癌症治疗的ADCs
ADCs在非肿瘤应用中显示出巨大的潜力，尤其是在针对炎症、感染和自身免疫性疾病等方面。有效载荷在这些应用中的作用不同于癌症治疗中的细胞毒性剂，更多地关注特定生物过程的改变。
2.1 抗炎应用
炎症是身体对抗感染和促进组织修复的重要机制，但慢性炎症可导致多种疾病。糖皮质激素是一类常用的抗炎药，但由于非靶标暴露导致的长期副作用限制了其使用。ADCs在位点特异性传递激素方面显示出减少副作用的潜力。例如，研究已经评估了抗E选择素地塞米松和抗CD163地塞米松偶联物在对抗炎症中的应用。
2.2 抗体介导的siRNA偶联物
小干扰RNA（siRNA）因其基因靶向治疗潜力而受到关注，但非特异性暴露导致的问题限制了其应用。通过将siRNA与抗体偶联，可以实现靶向传递，减少副作用。例如，研究使用针对重症肌无力（MG）的抗原-抗体复合物，将siRNA递送至特定B细胞，从而有效地抑制疾病发展。
2.3 抗生素-抗体偶联物
抗生素-抗体偶联物（AACs）结合了抗体和抗生素的优势，用于对抗多重耐药细菌。研究表明，AAC能够清除细胞内的耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA），增强抗生素的效力，证明了抗体-药物偶联物在非肿瘤应用中的潜力。
2.4 肾小球肾炎
研究探讨了使用ADCs将抗炎药物特异性递送至病变肾小球的可能性，以减少系统性毒性，并改善肾炎的治疗效果。
2.5 类风湿性关节炎（RA）
ADCs在RA治疗中，通过特异性递送抗炎药物，能够显著减少关节炎症，改善患者病情。例如，tocilizumab-阿仑膦酸盐(TCZ-ALD)偶联物展示了在体内外模型中的良好疗效，成为类风湿性关节炎治疗的新希望。
3. 抗体-药物偶联物的临床药理学考虑
FDA发布了关于开发ADC的临床药理学指南草案，提出了关于生物分析方法、剂量和暴露-反应、内在因素、药物基因组学和QTc评估的建议。这些研究必须与临床研究相配合，以确保ADC的安全性和有效性。
4. 结论和展望
综上所述，ADCs在非肿瘤疾病中的应用展示了良好的前景。未来的研究应关注如何克服当前的限制和困难，并进一步探讨ADCs在更多非肿瘤疾病中的应用潜力。仔细考量抗体选择、治疗效益和监管要求，将极大推动这一领域的发展。
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