2023年11月22日，信达生物宣布，其GCGR + GLP-1R双重激动剂玛仕度肽在中国2型糖尿病受试者中的2期临床研究结果全文在线发表于国际糖尿病期刊Diabetes Care。
玛仕度肽是由礼来制药原研，信达生物于2019年引进的一款胃泌酸调节素创新化合物，是一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽。玛仕度肽结合并激活胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）， GLP-1R主要是促进胰岛素的释放，增加胰岛β细胞的再生，抑制β细胞的凋亡，降低胰高血糖素的释放。在胃肠道等组织中，GLP-1R可以通过与其激动剂结合抑制胃肠道的蠕动和胃液分泌，延迟胃的排空，增加饱食感。除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外，Mazdutide还可能通过激活GCGR，进而达到增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢的效应，与同类产品对比临床试验数据表现优异。临床前研究结果表明，在高尿酸血症大鼠模型中，不同剂量玛仕度肽与高尿酸血症一线治疗药物别嘌呤醇均可明显降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平，降幅约50%，而司美格鲁肽组未观察到类似效应；玛仕度肽组和别嘌呤醇组血肌酐及尿素氮水平也存在不同程度下降，与高尿酸血症对照组相比差异具有统计学意义；司美格鲁肽组血肌酐及尿素氮水平仅存在下降趋势，差异不具有统计学意义。此外，玛仕度肽组氧化应激和肾脏病理学形态指标也出现一定程度改善，有待进一步研究验证。
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本次文章发布的研究结果来自一项多中心、随机、安慰剂对照的II期临床研究（ClinicalTrials.gov, NCT04965506）。研究共入组252例在经至少3个月生活方式干预伴或不伴稳定剂量二甲双胍治疗后血糖控制不佳 [筛选时糖化血红蛋白（HbA1c 7.0-10.5%）] 的中国2型糖尿病受试者，按1:1:1:1:1随机接受玛仕度肽 3 mg、4.5 mg或6 mg、安慰剂或度拉糖肽1.5 mg，每周一次、皮下注射给药20周。研究主要终点为第20周时HbA1c较基线的变化。至少接受过一次研究药物治疗的受试者（n=250）基线平均BMI为27.4 kg/m2，基线平均HbA1c 为8.06%。研究结果显示，与安慰剂相比，各剂量玛仕度肽均可显著降低HbA1c水平。第20周时，玛仕度肽3 mg、4.5 mg和6 mg组HbA1c水平较基线变化的均值分别为-1.41%、-1.67%和-1.55%；度拉糖肽组为-1.35%；安慰剂组为0.03%。玛仕度肽各剂量组第20周的HbA1c水平平均降幅均显著大于安慰剂组（P<0.0001）。同时，玛仕度肽3 mg、4.5 mg和6 mg组HbA1c＜7.0%的受试者比例分别达54.0%、66.7%和73.5%（度拉糖肽组为60.0%，安慰剂组为17.6%）；HbA1c≤6.5%的受试者比例分别达28.0%、56.3%和51.0%（度拉糖肽组为46.0%，安慰剂组为7.8%）。此外，各剂量玛仕度肽还能显著降低空腹血糖和餐后2小时血糖水平。体重方面，各剂量玛仕度肽均可显著降低体重，减重降糖双达标率高。第20周时，玛仕度肽3 mg、4.5 mg和6 mg组体重较基线百分比变化的均值分别为-4.12%、-5.31%和-7.11%；度拉糖肽组为-2.69 %；安慰剂组为-1.38%。同时，玛仕度肽3 mg、4.5 mg和6 mg组体重较基线降幅≥5.0%的受试者比例分别达24.0%、37.5%和57.1%；度拉糖肽组为18.0%，安慰剂组为9.8%。此外，玛仕度肽3 mg、4.5 mg和6 mg组分别有16.0%、29.2%和49.0%的受试者第20周时体重较基线降幅≥5.0%且HbA1c＜7.0%，度拉糖肽组为12.0%，安慰剂组为0。
根据智慧芽新药情报库所披露的信息 (点击下方图片直达GCGR + GLP-1R靶点注册登录后可免费获得该靶点下的在研药物、适应症、研发机构、临床试验等详细信息)，截止到 2023 年11月24日，GCGR + GLP-1R靶点共有在研药物36个，包含的适应症有29种，在研机构44家，涉及相关的临床试验161件，专利多达1919件……GLP-1R单靶点、多靶点药物在降糖、减重、降低血尿酸等内分泌疾病领域具有非常大的市场潜力，期待国产新药能够在该领域脱颖而出。
