近日，Arvinas公司在欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 上发布其针对雄激素受体 (AR) 的PROTAC蛋白降解剂bavdegalutamide（ARV-110）以及其第二代AR靶向PROTAC降解剂ARV-766治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2期临床试验的积极疗效和耐受性的数据。据这些数据显示，Arvinas将优先进行ARV-766治疗mCRPC患者的3期临床试验，并计划在2024年第二季度与监管部门进行有关讨论。
Arvinas公司独立开发的ARV-110是一种PROTAC药物，用于治疗前列腺癌。在I期临床试验中中展现了令人满意的安全性和耐受性。这款药物是第一款进入临床试验的PROTAC，主要靶点是AR（雄激素受体），用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌。服用ARV-110可以有效地降解野生型AR和抗雄激素疗法诱导的AR突变体。在各类前列腺癌细胞系中，ARV-110可以降解95–98%的AR，在耐药模型中，ARV-110可以使肿瘤生长降低70–100%。
Arvinas公司开发的ARV-766是第二代口服的AR降解剂，与ARV-110相比，它具有更广泛的基因型覆盖率和更好的立体化学稳定性。在接受新型激素药物（NHA）如恩杂鲁胺或阿比特龙初始疗法后，约有四分之一的肿瘤中出现这种突变，所以ARV-766有着更广泛的潜在治疗病患群体。因为ARV-766有着更广泛的降解特性，所以在接受NHA治疗的患者群体中，ARV-766的可治疗患者群体是ARV-110的三倍。
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ARV-110的1/2期临床试验扩展随访数据显示，在患者肿瘤不同时存在AR L702H突变时，携带AR T878X/H878Y突变（AR 878/875；T878X=T878A或T878S）在mCRPC患者亚群中的放射学无进展生存期（rPFS）达到11.1个月。在这些患者中，54%的人显示出前列腺特异性抗原（PSA）水平下降了≥50%（被称为PSA50）。而在肿瘤患者中，携带所有AR LBD突变（除L702H突变以外）的人，他们接受ARV-110治疗后的rPFS为8.2个月，其中36%的人达到了PSA50。然而，只有8%携带AR L702H突变的患者在接受ARV-110治疗后达成PSA50。
Arvinas研发的第二代口服AR降解剂为ARV-766，与ARV-110相比，其基因型的覆盖面更广，立体化学稳定性更优。最新的临床试验结果表明，ARV-766让42%带有AR配体结合域（LBD）突变的患者PSA水平降低了至少50%。在AR L702H突变的5名患者中，有3个达到了PSA50。这3个缓解的AR L702H患者同时出现T878/H875突变。而在带有AR LBD突变肿瘤的4名RECIST可评估患者中，有两人观察到部分缓解（其中一个已确认部分缓解，另一个尚未确认部分缓解）。目前，ARV-766也正处于2期临床研究的阶段。
根据智慧芽新药情报库所披露的信息，到2023年10月25日，AR靶点已有在研药物为247个，涉及的适应症有174种，研发机构有273家，相关临床试验达2068起，专利多达181693项。ARV-766在晚期肿瘤患者中显示出良好的疗效和耐受性，预期将解决去势抵抗和去势敏感性前列腺癌未满足的医疗需求。
