2023年的9月18日，拜耳宣告其旗下的Vividion Therapeutics开启了首次临床一期试验并完成了第一位受试者的给药，该药物是由Vividion Therapeutics所研发的KEAP1激活剂VVD-130037（BAY 3605349）。这个试验的目的在于了解VVD-130037（口服，每日一次）在晚期实体肿瘤患者当中的安全性、药代动力学与药效学，及其预期的治疗效果。
VVD-130037是一种专门针对Kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)的小分子激活剂。KEAP1是一种主要在细胞质中表达的E3泛素连接酶的亚基蛋白，负责调控下游的核因子红系2相关因子2(NRF2)的水平。当KEAP1与NRF2结合后，会加速NRF2的泛素化并导致其降解。研究数据强调，激活KEAP1-NRF2通道能通过重编程代谢来提高肿瘤细胞的增殖，抑制多种应激反应，并促进免疫逃逸。2021年8月，Vividion被拜耳公司并购，这家生物制药公司一直以来都在运用其独特的发现技术精确地对特定的高价值、不可成药靶点为治疗毁灭性癌症和免疫性疾病进行研究，旨在开发新的治疗机制来治疗癌症和免疫性疾病。目前，Vividion公司的研发管线中已有超过十种创新药物进入临床开发阶段，针对的靶点包括STAT3、NRF2、JAK1等。
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在细胞组织的氧化应激反应当中，KEAP1扮演着关键的调控角色，作为CUL3配体，它能使NRF2（调节抗氧化蛋白表达的关键转录因子）泛素化，进而抑制其转录活性。在产生氧化应激后，KEAP1的半胱氨酸残基将会被修饰，从而使KEAP1无法与NRF2相互作用，NRF2将会摆脱KEAP1介导的泛素化降解，进而进入细胞核，诱导抗氧化应激元件（ARE）定向基因表达。NRF2活化可防止多种疾病，包括神经退化性疾病、衰老、糖尿病、光氧化应激、心血管疾病、炎症、肺纤维化、急性肺损伤、及癌症等。在过去二十年间，KEAP1-NRF2通路受到广泛地研究，并以此研发出大量的KEAP1抑制剂，但能够进入临床阶段的药物确实不多。
根据智慧芽新药情报库所披露的信息，截止2023年的9月20日，ALPK1靶点总共在研制药物5个，适应症有6种，研究机构有8个，涉及到的临床试验有1个，专利申请多至976项……VVD-130037是全球首个进入临床试验的KEAP1靶点药物，我们期待其后续的进展。
