组合化学在药物发现中的应用
药物发现一直是医学领域最具挑战性和前沿性的领域之一，然而传统药物研究往往面临着化学空间搜索范围受限、易产生副作用、难以越过血脑屏障等诸多困难。组合化学的出现为药物发现提供了一条全新的思路，也是一种相对有效的策略。组合化学技术利用最小的原料和方法可高效地合成数百到数千个小分子的组合(library), 快速筛选有效的化合物，从中找到后续优化药物的先驱化合物。
组合化学库是一组具有一定多样性的化合物，构成库的化合物被设计成一定规律的结构，如对称性、对称性的破缺、结构互变、骨架柔性等，以便增加搜索药物的广度和效率。组合化学库的产生通常需要采用特殊的合成法，以大量小分子反应增加化学反应的发生次数，将小分子以高通量的形式反应、检测、筛选，以获得数目未知且多样的化合物库。这样的药物库设计的优点包括：一是大大增加了化学空间的搜索广度；二是使得药物发现过程变为高通量、可重复的自动化任务；三是能够进行极度精密的研究，极大提升了药物发现的效率。
组合化学技术的具体应用在药物发现中可以等体现为以下三个方面：
一、高通量筛选法
组合化学药物库设计利用高通量筛选，利用自动化设备控制组合化学反应、反应后的涂片筛选分析，可以大大提高药物发现的效率。例如，对于患有退化性疾病的治疗，比如阿尔兹海默氏和帕金森氏症，组合化学药物库设计可以使用现有的已知药物结构构建出新的药物结构改良的药物库。化学研究人员利用该药物库进行试药性筛查，通过化学反应获取化合物，并通过高通量的系统进行快速、准确地生物筛选，从而发现新的优势药物。
二、结构活性筛选法
组合化学技术也被广泛应用于结构活性筛选，特别是针对特定靶点的分子库的开发。在这方面，组合化学技术可以快速合成大量小分子，用于在模型化合物上进行筛选以挖掘新的结构活性，从而制定可能的药物先导体。例如在乳腺癌细胞株的研究中，组合化学法可以合成可能具有活性的化合物，通过连续的生物活性检测和结构确定对药物的销售利用价值。结果表明，利用组合化学的方法确实可以加速化学空间中的药物筛选，减少药物筛选的周期。
三、靶向药物优化
组合化学库的优化也是一种常见的利用组合化学技术优化靶向药物的方法。靶向药物设计涉及到针对选定靶点选择药物结构的更改。利用组合化学库设计的小分子可以用于开发新的药物调节后续生物事件，包括药物的代谢、药物的分布、以及药物的靶点调节。例如，利用组合化学设计出一系列的小分子药物库检测格雷食铁蛋白(FH)的活性，发现其中有一种小分子可以有效经FH桥装，并具有抑制FH活性的作用，可能成为治疗某些癌症的新药。
综上所述，组合化学技术在药物发现中的应用十分广泛，作为一种快速、可靠的策略，成为药物研究的重要工具之一。然而组合化学技术也存在着一定的挑战，需要加强其合成和筛选器的质量管控，增加其组合化学库的多样性和化学空间的广度以及针对不同目标的选择性。相信随着技术的不断成熟，组合化学技术在药物研究中的应用前景将会越来越广阔。
